dermatose gestacional pouco tempo após a implantação associada à compatibilidade Parental de classe II HLA e activação imunitária materna: relatório preliminar de uma série de casos prospectivos

resumo

antecedentes: a gravidez representa um semi-enxerto, sujeito a respostas imunitárias semelhantes às dos transplantes de órgãos alogénicos. A tolerância à gravidez parece ser melhor com a heterogeneidade máxima da classe II HLA entre mãe e pai, enquanto as compatibilidades estão associadas com o aumento da perda de Gravidez e autoimunidade materna. As anomalias de tolerância envolvem frequentemente reacções cutâneas. Anomalias na tolerância do enxerto fetal podem fazer o mesmo. Objetivo: definir as características de uma dermatose recentemente descrita no início da gravidez. Métodos: prospectiva série de casos de 7 casais / 12 episódios clínicos. Resultados: a dermatose foi observada em 7 de 285 mulheres a fazer fertilização in vitro (FIV; 2, 5%; 95% IC 0.66-4, 26%) e em 12 dos 277 ciclos totais de FIV que atingiram a transferência de embriões (4, 3%; IC 95% 1, 93–6, 73%). Antes da FIV, todas as mulheres notificaram alergias auto-imunes clinicamente significativas. Todos, exceto um casal, demonstraram compatibilidade HLA de classe II. Duas de quatro gravidezes abortaram. Todas as erupções cutâneas ocorreram dentro de dias após a implantação do embrião. Conclusões: a “erupção cutânea de implantação” aqui referida é rara, mas não rara. Pode ser a consequência de respostas imunitárias maternas anormais à implantação embrionária em mulheres com activação imunitária prévia, associadas à compatibilidade HLA de classe II entre os pais. Outros estudos prospectivos são necessários para melhor definir esta condição.

© 2011 S. Karger AG, Basel

introdução

Dermatoses da gravidez são condições da pele restritas ao período gestacional . Apenas uma dermatose, o chamado prurigo da gravidez, está exclusivamente limitada ao primeiro trimestre da gravidez, e nenhuma dermatose foi descrita como sendo restrita ao período pós-implantação imediato (Tabela 1) .

Tabela 1

Dermatoses da gravidez

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217410

Nós aqui de descrever uma dermatose, anteriormente mais de 15 anos, aliás, observado, em raras ocasiões, por um dos autores (N. G.), mas nunca antes sistematicamente investigados. A descoberta acidental do postfactum de que um paciente afetado e seu marido compartilhavam antigénios HLA de classe II em um grau significativo (testado em outros lugares antes da apresentação ao nosso centro) levou à aqui relatada acumulação de casos prospectivos ao longo de 22 meses entre outubro de 2008 e julho de 2010.

esta experiência permite uma análise preliminar das características do doente e das respostas ao tratamento, e permite inferências limitadas sobre a fisiopatologia desta dermatose de gravidez não reportada anteriormente.

métodos

prevalência da observação

os 7 doentes aqui apresentados representam 2,5% (95% IC 0.66–4.26%) de 285 mulheres que vieram para fertilização in vitro (FIV) para o nosso centro entre outubro de 2008 e julho de 2010. No total, registaram 12 episódios de erupção cutânea durante 14 ciclos de FIV (85.7%), dos quais 12 foram observados no nosso centro em 277 ciclos atingindo a transferência de embriões (4, 3%; 95% IC 1, 93–6, 73%) e 2 ocorreram durante ciclos de FIV anteriores noutros locais.

este relatório descreve uma erupção cutânea absolutamente uniforme em todos os doentes notificados, observada em doentes de infertilidade submetidos a FIV alguns dias após a transferência do embrião e implantação presumida ou documentada. Em raras ocasiões, anecdotalmente, um dos autores (N. G.) tem observado estas erupções cutâneas por aproximadamente 15 anos e encontrou-as sensíveis à terapia com corticosteróides. No entanto, uma investigação formal nunca foi prosseguida. Embora raras, estas erupções cutâneas foram freqüentes o suficiente para ser dado pelo pessoal no centro da sigla ‘implantation rash’. Devido ao aparecimento frequente pouco antes de um teste de gravidez positivo após FIV, o aparecimento da erupção cutânea foi considerado pelo pessoal um sinal positivo na previsão da gravidez.

nesta série foi observada uma primeira erupção cutânea em outubro de 2008 numa mulher que, após factum, nos notificou que ela e o marido tinham sido previamente informados noutro centro de fertilidade que partilhavam antigénios HLA de classe II. A revisão do registro revelou que eles, de fato, compartilharam antigénios de 2 classe II (Tabela 3, paciente 3). Esta observação levou à acumulação prospectiva desta série de casos de “erupções cutâneas implantadas” nos 22 meses seguintes.

Descrição da erupção cutânea

as erupções cutâneas foram auto-notificadas pelos doentes e fotografadas quer por doentes quer por pessoal médico. É, portanto, possível, e mesmo provável, que pelo menos alguns casos mais leves não tenham sido reportados e, consequentemente, não reconhecidos. As erupções cutâneas eram uniformemente não-púrpuras avermelhadas e papulares, com pequeno aspecto vesicular, sempre envolvendo apenas o pescoço, tronco superior, da parte de trás para a frente do peito e, muitas vezes, os braços superiores (Fig. 1; Fotografias de erupções cutâneas de outros pacientes estão disponíveis A pedido dos autores).

Fig. 1

erupção cutânea em doentes 1 e 2. As erupções cutâneas em todos os outros pacientes pareciam idênticas, e documentação fotográfica de erupções cutâneas em outros pacientes está disponível a partir dos autores a pedido. uma erupção cutânea nas costas do paciente 1. erupção cutânea b no pescoço e apenas a parte inferior adjacente da face no doente 2.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217407

Possíveis Diagnósticos Diferenciais

prospectivo caso de acumulação sofre de uma série de potenciais pontos fracos: (i) nem todos os episódios relatados foram observados e/ou documentada por um médico, pois alguns foram auto-referidas pelos pacientes; (ii) as erupções de pele não estavam sujeitos a revisões formais por dermatologistas, que 2 dos pacientes obtiveram dermatologia consultas, recebido nenhum diagnóstico específico e só foram informados de que ‘a erupção teria se vai longe”; – por conseguinte, as erupções cutâneas também não foram sujeitas a biópsias cutâneas.Assim, os potenciais diagnósticos diferenciais devem ser cuidadosamente considerados. Embora todas as erupções cutâneas observadas não tenham sido prurido, teve de ser considerada a possibilidade de reacções cutâneas iatrogénicas/atópicas. Portanto, revisões de gráficos colocaram ênfase especial em se o momento da primeira ocorrência foi ligado ao início dos tratamentos com novos medicamentos. No entanto, tais associações não foram observadas, uma vez que as alterações de medicação mais próximas tinham ocorrido pelo menos 8 dias antes do início dos sintomas.

uma vez que as erupções cutâneas observadas se assemelhavam a características de acne vulgaris, foi dada especial atenção ao início do tratamento de 2 medicamentos de rotina no protocolo FIV do centro, conhecido por estar associado a um risco para acne vulgaris. (i) as doentes com uma reserva ovárica diminuída recebem um suplemento com dehidroepiandrosterona (DHEA), mas este tratamento é iniciado pelo menos 6 semanas antes do início de qualquer ciclo de FIV, 9-10 semanas antes dos primeiros sintomas dermatológicos terem sido observados. Todos os pacientes nesta série de casos sofreram de grave diminuição da reserva ovárica e foram, portanto, complementados com DHEA. (ii) Todos os doentes do centro também recebem 10 mg de prednisona por dia durante a FIV, começando com o início do ciclo. Isto significa que, no momento em que foram notificadas erupções cutâneas, os doentes já tinham estado, em média, sob tratamento com prednisona durante pelo menos 3 semanas. Além disso, deve salientar – se que os aumentos na dose de prednisona melhoraram os sintomas em todos os doentes, enquanto a redução na dose de prednisona – em pelo menos 1 doente-agravou de facto a gravidade da erupção cutânea. Como DHEA, prednisona é, portanto, apenas muito improvável de causar as dermatoses relatadas aqui, e nenhum outro medicamento usado nos protocolos de FIV do centro é conhecido por estar associado com reações da pele.

a tipagem Hla

as mulheres assim diagnosticadas foram investigadas para denominadores históricos comuns na história da medicina, resultados laboratoriais e dados demográficos. Além disso, ambos os parceiros foram submetidos a tipagem de HLA de classe I (HLA-A, -B, -C) e classe II (HLA-DR, -DQ) por PCR e hibridização com oligonucleótidos específicos de sequência sondas realizadas por uma especialidade laboratório (Quest Diagnostics, Nichols Institute Chantilly, Chantilly, Va., AMERICA).

Conselho de Revisão Institucional

No momento da consulta inicial, os pacientes em nosso centro de sinal universal de consentimento informado, que permite a extração de dados a partir de seus registros médicos para fins de pesquisa, contanto que a confidencialidade dos dados é mantida e a identidade dos pacientes permanece protegido. Além disso, ambos os parceiros assinaram um consentimento “experimental” específico para a dactilografia HLA. Estes exames de sangue foram oferecidos gratuitamente.

resultados

características do doente

a Tabela 2 resume os 7 casais. A Idade Média no momento da apresentação ao nosso centro era de 39 anos (intervalo de 30-44), e praticamente todas as etnias/raças estavam representadas entre os pacientes aflitos (Ver nota de rodapé da tabela 2). Quatro em cada sete mulheres demonstraram evidência laboratorial de autoimunidade. Dois em cada três doentes sem provas laboratoriais claras demonstraram níveis hormonais estimuladores da tiróide elevados e o terceiro foi 1 em cada três doentes com alergias significativas.

Tabela 2

Paciente resumo

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217409

Resposta a Corticosteróides Orais

A erupção em todos os 7 pacientes melhoraram com o aumento da dosagem de prednisona e, de fato, em 1 paciente o aumento na gravidade depois de prednisona tinha sido cônico.

recorrência com gravidez repetida

três doentes tiveram mais de 1 ciclo de FIV. Em 2 destes doentes, a erupção cutânea voltou a ocorrer em todos os ciclos em tempos semelhantes. A terceira doente apresentou erupção cutânea apenas no terceiro ciclo de FIV.

altura da erupção cutânea

as erupções cutâneas ocorreram entre os dias 5 e 12 após a transferência do embrião, aproximadamente reflectindo os dias 3-10 após a presumível implantação . Nenhuma das nossas doentes experimentou uma gravidez química. Apenas 4 de 14 ciclos de FIV levaram à gravidez clínica (28, 6%), uma conclusão decepcionante considerando a impressão anedótica anteriormente observada de que a “erupção cutânea implantante” sugeria altas chances de gravidez. Considerando que todos, menos 1 do sexo feminino estavam em ou acima da idade de 38 anos, demonstrou hormônio folículo-estimulante níveis acima de 10,0 mIU/ml (até 37.2 mIU/ml) e antimüllerian níveis hormonais entre indetectável (<0,1 ng/ml) e de 0,4 ng/ml; este FIV taxa de gravidez é, contudo, bastante respeitável.

mais decepcionante ainda, apenas 2 gravidezes são já entregues ou em fases avançadas de gravidez no momento do presente relatório, para uma provável taxa de natalidade viva de apenas 14,3%. Uma gravidez gêmea foi perdida por razões iatrogênicas após a amniocentese, e uma quarta gravidez foi perdida pelo aborto espontâneo precoce.

a tipagem HLA

a Tabela 3 resume a tipagem HLA da classe II em todos os casais. Como pode ser visto, todos, exceto um casal, demonstraram uma sobreposição significativa no loci classe II, um achado estatisticamente altamente improvável. No entanto, é necessário salientar que este estudo não oferece um grupo de controlo entre os doentes com FIV que não desenvolveram uma “erupção cutânea de implantação”.

Tabela 3

Classe II HLA de casais

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Discussão

A dermatose aqui descrito é incomum, mas não rara, com uma prevalência aproximada entre infertilidade pacientes submetidos a FIV de 2,5% (IC 95% 0.66–4.26%) e 4,3% de incidência em ciclos de FERTILIZAÇÃO in vitro chegar a transferência de embriões (IC 95% 1.93–de 6,73%). Caracteriza-se pelo início precoce, 5-12 dias após a transferência do embrião (3-10 dias após a implantação) , e segue um padrão padrão e uniforme de áreas muito seletivas de erupção cutânea no pescoço, tronco superior e braços (Fig. 1).

a natureza exacta desta erupção cutânea pode, em última análise, ser determinada apenas por biópsia da pele. Portanto, uma determinação final da fisiopatologia desta dermatose aguarda futuras investigações. Considerando as melhorias relativamente rápidas da apresentação clínica com o aumento das doses de prednisona, nós sentimos que nos casos relatados uma biópsia da pele não teria sido eticamente apropriada sem a aprovação prévia do Conselho de revisão institucional e consentimentos de estudo apropriados. O valor das biópsias cutâneas na avaliação do insucesso na tolerância após transplantes de tecidos é, na verdade, bastante limitado .

além disso, como já foi referido, os diagnósticos diferenciais neste caso são limitados. Uma reacção alérgica/atópica parece improvável uma vez que a erupção cutânea não foi prurido e não parece associada a introduções terapêuticas de novos medicamentos. Também parece improvável que acne vulgaris surgisse subitamente dentro de um breve período de tempo após a transferência e implantação do embrião , sem relação com a administração de suplementos de DHEA ou prednisona. Esta última conclusão é também apoiada pelas melhorias clínicas rápidas da erupção cutânea em todos os doentes notificados após o aumento das doses de prednisona. Acne vulgaris, é claro, não é conhecido por ser sensível a corticosteróides.

o doente 1 sugeriu que o aparecimento da erupção cutânea pode estar estreitamente associado à inflamação das alterações laboratoriais auto-imunes. Uma vez que apenas os anticorpos antifosfolípidos foram monitorizados nos doentes notificados , as ausências de anticorpos antifosfolípidos não indicam necessariamente que a autoimunidade não se agravou nos outros 2 doentes . Na verdade, uma perda espontânea de gravidez na paciente 2 e uma ameaça de gravidez gêmea na paciente 3, caracterizada por hemorragia vaginal e um hematoma subcoriônico, também pode apontar para a ativação autoimune. As hemorragias subcorionárias e o risco de perda espontânea de gravidez têm sido associados à autoimunidade .Histocompatibilidade de classe II Parental ,a característica clínica comum mais notável dos doentes notificados, é de facto bastante tipicamente caracterizada pela autoimunidade. A autoimunidade materna está associada na gravidez com 2 períodos de agravamento típicos: um primeiro no início da gravidez, associado a um aumento do risco de aborto, e um segundo período peri – e pós-parto, quando as doenças auto-imunes tendem a exacerbar . Ambos representam períodos de tempo em que o sistema imunológico materno é exposto a volumes sem precedentes de antigénios HLA paternos, com implantação no início da gravidez, e pico de tráfego celular fetal-materna no Termo e parto .

a unidade fetal-placentária representa imunologicamente um semi-alograft, em gravidez normal, imunologicamente tolerado pelo sistema imunitário materno, embora nem sempre no mesmo grau. Por exemplo, o sucesso da tolerância depende das compatibilidades HLA . A tolerância inadequada irá primeiro emergir clinicamente com a implantação quando, à excepção da exposição prévia ao sémen, o sistema imunitário materno enfrenta pela primeira vez a exposição a antigénios HLA paternos significativos. A experiência de transplantação de órgãos alogénicos demonstra que as respostas auto-imunes e as reacções cutâneas são manifestações frequentes de tolerância anormal .

no transplante de tecidos, tais respostas imunitárias são frequentemente consequência de doença aguda ou crónica do enxerto contra hospedeiro. Necessitam de células dadoras imunocompetentes , que a implantação de embriões, é claro, ainda não possuem. Qualquer resposta imunitária logo após a implantação tem, portanto, de representar uma resposta anti-HLA pelo hospedeiro receptor (ou seja, o sistema imunitário da mãe) contra os antigénios HLA paternos.

Nelson et al. demonstrado em associação com a artrite reumatóide que o sistema imunitário materno irá responder de forma diferente, dependendo das compatibilidades HLA, com descendentes representando HLA paternal. As próximas partidas entre a HLA materna e paterna de classe II favoreceram erupções auto-imunes na gravidez, caracterizadas por exacerbações da artrite reumatóide. Em contraste, diferenças na HLA favoreciam a redução das atividades da doença durante a gravidez. Do mesmo modo , sugere-se que a hiporreactividade à HLA paterna aumente o risco de aborto espontâneo, e a autoimunidade no início da gravidez tem sido historicamente associada a um aumento do risco de aborto espontâneo . Em combinação, estas observações sugerem que a indução de tolerância normal será bem sucedida se as loci de classe HLA paternal e materna II variarem em grau suficiente, enquanto parecem estar associadas próximas com a activação auto-imune do sistema imunitário materno, tal como foi observado originalmente com a artrite reumatóide .

todos os casais apresentados, mas 1, demonstraram compatibilidades excessivas de HLA de classe II, sugerindo que estas mulheres podem ser imunologicamente hipo-responsivas aos seus parceiros e, portanto, podem induzir auto-imunidade como parte da tolerância maternal inadequada ao transplante alogénico para com a unidade fetal-placentária.

as mulheres que desenvolvem a dermatose da concepção muito precoce descrita aqui podem, portanto, também ter de ser consideradas em risco de perda espontânea de gravidez. Ober et al. apoiar tal conclusão sugerindo que fetos compatíveis com HLA-DQA1 podem ser abortados muito cedo na gravidez. Takakuwa et al., que foram inicialmente céticos, mais recentemente concluiu que a compatibilidade dos antigénios HLA classe II entre marido e mulher pode estar envolvida na gênese de perda recorrente de gravidez inexplicável.

o aparecimento precoce de sintomas dermatológicos irá atrair a atenção em mulheres inférteis sob observação apertada, mas pode ser facilmente esquecida em mulheres que concebem espontaneamente e, nas fases muito precoces da gravidez, muitas vezes ainda desconhecem a concepção. O fato de que nossos casos ocorreram em mulheres inférteis pode, portanto, representar um viés de seleção. Resta determinar se o aumento conhecido da prevalência de autoimunidade em mulheres inférteis é responsável pelo agrupamento de casos observados aqui.

em resumo, esta série de casos provavelmente representa uma dermatose não relatada anteriormente de uma gravidez muito precoce. Em princípio, parece associado à implantação, antes do primeiro teste de gravidez positivo, em mulheres com uma ativação significativa (auto)do sistema imunológico e, provavelmente, compatibilidade HLA de classe II entre os pais. A apresentação clínica e uma boa resposta terapêutica à terapêutica com corticosteróides sugerem que esta dermatose pode ser consequência de indução anormal e/ou inadequada da tolerância fetal-placentária pelo sistema imunitário materno. A erupção cutânea resultante pode, portanto, assemelhar-se às erupções cutâneas observadas em associação com a doença do enxerto versus hospedeiro e rejeição do transplante alogénico de órgãos, representar uma resposta do sistema imunitário materno aos antigénios HLA paternos. Assim, a ocorrência desta dermatose também pode apontar para um aumento do risco de aborto precoce .Os nossos dados são preliminares por natureza e apenas observacionais. Para confirmar os achados relatados de uma nova dermatose de gravidez muito precoce e sua patofisiologia proposta, outros casos precisam ser acumulados prospectivamente, demonstrando uma associação com HLA classe II sobreposições entre mãe e pai, bem como autoimunidade materna. Mais importante, no entanto, as biópsias cutâneas terão de ser realizadas para demonstrar semelhanças com as lesões cutâneas notificadas na doença alogénica enxerto-versus-hospedeiro e rejeição do enxerto.

Declaração de divulgação

ambos os autores são co-inventores e proprietários de uma série de pedidos de patente adjudicados e pendentes, incluindo alegações de efeitos benéficos sobre a função ovárica e taxas de aborto espontâneo a partir da suplementação com DHEA administrada a mulheres com menor reserva ovárica. A N. G. é dona do centro de fertilidade onde os casos aqui relatados receberam tratamentos. Ambos os investigadores receberam honorária, bolsas de investigação e Reembolsos de despesas de viagem de várias empresas farmacêuticas. No entanto, nenhuma destas empresas se relaciona ou esteve de alguma forma associada aos dados comunicados.

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Norbert Gleicher

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Artigo / Detalhes da Publicação

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Resumo de relato de Caso

Recebido em: dezembro 26, 2010
Aceito: Março 09, 2011
Publicado online: Maio 04, 2011
Emissão data de lançamento: De junho de 2011

Número de Páginas de Impressão: 6
Número de Figuras: 1
Número de Mesas: 3

ISSN: 1018-8665 (Imprimir)
eISSN: 1421-9832 (On-line)

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