stan przedrzucawkowy wczesny i późny: kompleksowe badanie kohortowe wyników laboratoryjnych i klinicznych zgodnie z nowymi kryteriami ISHHP

Streszczenie

Ostatnio zmieniono kryteria diagnostyczne stanu przedrzucawkowego. Brak dostępnych badań w literaturze, w której szczegółowo przeanalizowano różnice między stanem przedrzucawkowym o wczesnym początku (EOP) a stanem przedrzucawkowym o późnym początku (lop), biorąc pod uwagę kryteria Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad nadciśnieniem tętniczym w ciąży (ISSHP). W związku z tym staraliśmy się retrospektywnie szczegółowo zbadać różnice w wynikach klinicznych i laboratoryjnych między EOP i LOP zdiagnozowanymi zgodnie z kryteriami ISSHP. W latach 2013-2017 przeprowadzono retrospektywne badanie kohortowe z udziałem 214 kobiet z ciążą singletonową i stanem przedrzucawkowym przyjętych do Kliniki Położnictwa i Perinatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie (113 (52,8%) kobiet z EOP i 101 (47,2%) kobiet z LOP). Elektroniczna dokumentacja medyczna została poddana przeglądowi pod kątem danych demograficznych i historii medycznej, badań laboratoryjnych oraz danych dotyczących porodu i noworodków. Pacjenci z stanem przedrzucawkowym stanowili 1,7% kobiet, które urodziły dziecko w okresie badania. Grupy EOP i LOP nie różniły się rozkładem czynników ryzyka stanu przedrzucawkowego. Najczęstszym czynnikiem ryzyka była pierwotność, którą obserwowano w 72,0% przypadków. Jeśli chodzi o kryteria diagnostyczne ISSHP, obie grupy różniły się częstością występowania ograniczenia wzrostu płodu (), hemolizy () i powikłań neurologicznych (), które częściej występowały w grupie EOP. Ponadto w grupie EOP częściej występowały ciężkie powikłania kardiorespiratorowe () i hematologiczne (), niekorzystne Stany płodu () i ciężkie powikłania płodu (). Dzieci urodzone przez kobiety z EOP miały niższy wynik Apgar () i wyższy wskaźnik krwotoku śródkomorowego (), zaburzenia oddychania wymagające wentylacji mechanicznej () oraz wczesną () i późną sepsę (). EOP różnił się od LOP pod względem działań niepożądanych u matki i okołoporodowych. Obserwowane wyższe wskaźniki niepożądanych stanów zapalnych płodu i ciężkich powikłań wskazują na znaczący udział upośledzonego łożyskowania w etiopatogenezie EOP.

1. Wprowadzenie

stan przedrzucawkowy jest chorobą nadciśnieniową specyficzną dla ciąży. W ciągu ostatnich dziesięcioleci częstość występowania stanu przedrzucawkowego wzrosła w niektórych regionach na całym świecie . Komplikuje do 5% wszystkich ciąż i wiąże się z poważnymi powikłaniami macierzyńskimi, takimi jak śmierć, udar mózgu lub pęknięcie wątroby .

jednak nigdy nie osiągnięto konsensusu co do klasyfikacji i kryteriów diagnostycznych zaburzeń nadciśnieniowych w ciąży. Istnieją pewne różnice między dwoma wiodącymi instytucjami zajmującymi się problemem nadciśnienia tętniczego w ciąży, a mianowicie American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) i International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP), co może prowadzić do różnic w obserwowanych przez nie wskaźnikach niekorzystnych wyników dla matki i płodu. W ostatnich latach zarówno ACOG, jak i ISSHP zmodyfikowały kryteria diagnostyczne stanu przedrzucawkowego . Wykluczyli oni zależność rozpoznania stanu przedrzucawkowego od białkomoczu. W 2013 ACOG opublikował raport na temat nadciśnienia tętniczego w ciąży, z ograniczeniem wzrostu płodu (fetal growth restriction, FGR) wyeliminowanym z rozważania stanu przedrzucawkowego . W 2014 r .opublikowano zmienione oświadczenie ISSHP. W tym stwierdzeniu dysfunkcja macicy objawiająca się jako FGR jest uważana za jedno z kryteriów diagnostycznych przedrzucawkowych. Ponadto wyróżniono dysfunkcję narządu końcowego stanu przedrzucawkowego, określaną jako Stany niepożądane i ciężkie powikłania. Niekorzystne warunki składają się z objawów matczynych i nieprawidłowych wyników laboratoryjnych i monitorowania płodu, które mogą zwiastować rozwój ciężkich powikłań matczynych lub płodowych. Z kolei ciężkie powikłania matki lub płodu stanu przedrzucawkowego są cechy, które uzasadniają dostawy. W zależności od czasu, stan jest klasyfikowany jako wczesny stan przedrzucawkowy (EOP), który wymaga dostawy przed 34 tygodniem ciąży, lub późny stan przedrzucawkowy (LOP), z dostawą w lub po 34 tygodniach lub później .

chociaż kryteria diagnostyczne EOP i LOP są takie same, istnieją pewne wątpliwości co do wyników matki i płodu . Uważa się , że EOP stanowi wysokie ryzyko zarówno dla matki, jak i dla płodu, podczas gdy LOP może wykazywać mniej poważne objawy kliniczne . W wielu badaniach zbadano wyniki kliniczne i laboratoryjne w EOP i LOP. Skupiono się jednak głównie na czynnikach ryzyka i wybranych wynikach klinicznych u matek i noworodków, a także wybranych wynikach laboratoryjnych . Ponadto w poprzednich badaniach wykorzystano kryteria diagnostyczne stanu przedrzucawkowego podane kilka lat temu.

w związku z tym badanie to miało na celu ocenę różnic w wynikach klinicznych i laboratoryjnych pomiędzy pacjentami z EOP i LOP oraz ocenę, czy obie postacie choroby spełniają te same kryteria diagnostyczne ISSHP.

2. Materiały i metody

to retrospektywne badanie kohortowe obejmowało kobiety z ciążą i stanem przedrzucawkowym przyjęte do Kliniki Położnictwa i Perinatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w latach 2013-2017. Stan przedrzucawkowy zdiagnozowano na podstawie wytycznych Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad nadciśnieniem tętniczym w ciąży (ISSHP). Początkowa populacja badana składała się z 231 pacjentów z stanem przedrzucawkowym, co stanowiło 1,7% z 13 716 pacjentów, którzy urodzili się w naszej placówce w latach 2013-2017. EOP rozpoznano u 120 pacjentów (52%), a LOP u 111 pacjentów (48%). Z dalszych analiz wyłączono ciąże mnogie, które występowały z podobną częstością w obu grupach (odpowiednio 5,8% i 9,0%), a do badania włączono 113 kobiet z EOP i 101 kobiet z LOP.

2.1. Postępowanie w ciąży powikłane stanem przedrzucawkowym

2.1.1. Definicje

wiek ciążowy określono na podstawie daty ostatniej miesiączki i/lub pomiaru długości korony i ZADKA w pierwszym trymestrze ciąży.

stan przedrzucawkowy zdiagnozowano zgodnie z kryteriami podanymi w tabeli 1.

kryteria diagnostyczne ciężkiego stanu przedrzucawkowego obejmowały występowanie ciężkiego niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego (>160/110 mmHg) I wszelkich ciężkich powikłań neurologicznych, kardiorespiratorycznych, hematologicznych, nerkowych, wątrobowych lub płodu . Oporne stan przedrzucawkowy zdefiniowano jako konieczność stosowania trzech leków przeciwnadciśnieniowych do kontroli ciśnienia krwi w ≥20 tygodniu ciąży.

HELLP zdiagnozowano, czy liczba płytek krwi wynosi < 10 × 109/l, aminotransaminaza alaninowa (AlAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >70 J .M./L, A dehydrogenaza mleczanowa (LDH) >600 J. M./L.

w naszym ośrodku wszystkie kobiety z stanem przedrzucawkowym są kierowane do szpitala. Jeśli to możliwe, po przyjęciu do szpitala za świadomą zgodą, pobrano próbkę krwi w celu oceny morfologii krwi, liczby płytek krwi i stężenia kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi, kwasu moczowego i enzymów wątrobowych, a próbkę moczu zebrano i przeanalizowano pod kątem białkomoczu. W zależności od stanu klinicznego pacjenta, w miarę możliwości przeprowadzono 24-godzinne pobieranie moczu w celu oceny poziomu białkomoczu. W tabelach podano liczbę kobiet, u których wykonano konkretne pomiary. Ponadto oceniano dobrostan płodu za pomocą badania ultrasonograficznego w celu określenia szacowanej masy płodu, przepływu dopplerowskiego w tętnicy pępowinowej (UA) i tętnicy środkowej mózgu (MCA), stosunku móżdżkowo-żołądkowego (CPR) i testu kardiotokograficznego nonstress (NST). Wzięliśmy pod uwagę wskaźnik pulsativity index (PI) W UA i MCA, a także współczynnik móżdżkowo-płucny (CPR = MCA PI/UA PI).

ciśnienie krwi mierzono co najmniej cztery razy na dobę, a próbki krwi pobierano 1-2 razy w tygodniu. Dobrostan płodu oceniano na podstawie monitorowania tętna płodu lub NST. Badanie ultrasonograficzne wykonywano co najmniej raz w tygodniu, a w przypadku nieprawidłowości dopplerowskich co trzy dni.

pacjenci byli leczeni lekiem przeciwnadciśnieniowym, w tym metyldopą jako leczeniem pierwszego rzutu. W nagłym leczeniu stanu przedrzucawkowego podawano labetalol i (lub) doustną nifedypinę. Siarczan magnezu podawano w celu neuroprotekcji i zapobiegania napadom drgawkowym. Leczenie steroidami stosowano w przypadku dojrzewania płuc między 24 + 0 a 34 + 0 tygodniem ciąży.

poród był wskazany w przypadku stanu przedrzucawkowego po 37 tygodniach; zerwanie łożyska; postępująca dysfunkcja nerek, wątroby, neurologiczna lub hematologiczna matki; niezdolność do kontrolowania ciśnienia krwi matki pomimo leków przeciwnadciśnieniowych; lub nieuszkodząca kardiotokografia lub USG oparte na problemach dotyczących dobrostanu płodu lub martwego porodu.

instytucjonalna Komisja Rewizyjna zrezygnowała z wymogu etycznego zatwierdzenia tej analizy, ponieważ oceny laboratoryjne i sonograficzne były wykonywane jako integralna część rutynowej opieki klinicznej, na którą uzyskano świadomą zgodę kobiet. Dane zostały zanonimizowane.

2.2. Analiza statystyczna

charakterystyka pacjenta jest opisana jako średnia z odchyleniem standardowym dla normalnie rozłożonych danych liczbowych i jako procent dla zmiennych kategorycznych. Różnice analizowano za pomocą testu t Studenta dla normalnie rozproszonych danych i testu U Manna–Whitneya dla nienormalnie rozproszonych danych. Dokładne testy Chi-square i Fishera zostały użyte do porównania zmiennych kategorycznych. We wszystkich analizach wartości <0, 05 uznano za istotne statystycznie.

3. Wyniki

grupy nie różniły się pod względem rozkładu czynników ryzyka stanu przedrzucawkowego (Tabela 2). Najczęstszym czynnikiem ryzyka była pierwotność, występująca u 72,0% pacjentów. Biorąc pod uwagę zastosowane kryteria diagnostyczne, grupy różniły się częstością powikłań neurologicznych (), hemolizy () i FGR () (Tabela 3).

średnio stan przedrzucawkowy zdiagnozowano w 30. tygodniu w grupie EOP i w 36. tygodniu w grupie LOP. W grupie EOP (8 ± 8,55 dnia) odstęp między dostawami był dłuższy niż w grupie LOP (4 ± 5,5 dnia ); nie stwierdzono jednak różnicy między dostawami a rozładowaniem (Tabela 4).

w porównaniu do grupy LOP, Grupa EOP miała większy odsetek kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym (96,4% vs 87,0%), wyższe średnie ciśnienie skurczowe (178 mmHg vs 168 mmHg ) i rozkurczowe (109 mmHg vs 104 mmHg ) w momencie przyjęcia, a także oporne nadciśnienie tętnicze (30,0% vs 2,0%;), zerwanie łożyska (16.8% vs. 4,0%,), rozpoznanie zakażenia układu moczowo-płciowego (27,4% vs. 15%,) oraz konieczność przetoczenia albuminy (19,4% vs.8,0%,) (Tabela 4). Stwierdzono istotne różnice w częstości występowania ciężkich powikłań kardiorespiratorycznych () i hematologicznych () (Tabela 5). W 28 tygodniu ciąży nastąpił jeden zgon matki z powodu zatorowości płucnej, a także jeden przypadek histerektomii z powodu zerwania łożyska i atonii macicy. Ponadto, powikłania poerperium występowały częściej w grupie EOP niż w grupie LOP (56,0% vs.41,6%,).

wszystkie kobiety miały znaczny białkomocz, ale u pacjentek z grupy EOP stwierdzono znamiennie wyższy poziom białkomoczu (4,21 g vs 2,32 g,) (ryc. 1), większą dzienną utratę białka (6,35 G vs 3,82 g,) i częstszą dzienną utratę białka ≥10 g (22,3% vs 11,6%,) (Tabela 6). Ponadto w grupie EOP wykazano wyższy poziom azotu mocznikowego we krwi (5,31 vs. 4.2) i stężenie kreatyniny w surowicy (72,3 vs 63,0 J.M.) (rycina 3 I Tabela 6).

Rysunek 1

białkomocz u kobiet z wczesnym i późnym stanem przedrzucawkowym. EOP, stan przedrzucawkowy o wczesnym początku; LOP, stan przedrzucawkowy o późnym początku.

Rysunek 2

azot mocznikowy we krwi u kobiet z wczesnym i późnym stanem przedrzucawkowym. EOP, stan przedrzucawkowy o wczesnym początku; LOP, stan przedrzucawkowy o późnym początku.

Rysunek 3

Kreatynina u kobiet z wczesnym i późnym stanem przedrzucawkowym. EOP, stan przedrzucawkowy o wczesnym początku; LOP, stan przedrzucawkowy o późnym początku.

średni wiek ciążowy w momencie urodzenia i średnia masa urodzeniowa były znacząco niższe w grupie EOP niż w grupie LOP () (Tabela 7). Wskazaniem do porodu było wewnątrzmaciczne uszkodzenie płodu w 69,0% przypadków w grupie EOP i w 33,0% przypadków w grupie LOP () (Tabela 6). Badane grupy różniły się również częstością RKO poniżej 5. percentyla (70,0% vs.32,0%) oraz nieprawidłowym przepływem MCA, zdefiniowanym jako PI <5. percentyla (46,0% vs. 11,0%). Ponadto, w porównaniu z grupą LOP, Grupa EOP miała wyższe wskaźniki FGR, zdefiniowane jako masa urodzeniowa <10. (), 5. () I 3. () percentyli oraz niższe wyniki Apgar w 1., 3. i 5. minucie (wszystkie) (Tabela 7 i rysunek 4). Ryzyko urodzenia dziecka z wynikiem Apgar < 7/10 w pierwszej minucie zamiast 10/10 było 7,59 razy większe u pacjentów z EOP niż u pacjentów z LOP(RR = 7,59, 95% CI = 3,11 – 18,53). W związku z tym w grupie EOP częściej występowały niepożądane stany zapalne płodu i ciężkie powikłania (Tabela 6).

Rysunek 4

rozkład wzrostu płodu u kobiet z wczesnym i późnym stanem przedrzucawkowym. Aga, odpowiednie dla wieku ciążowego; EOP, stan przedrzucawkowy o wczesnym początku; FGR, ograniczenie wzrostu płodu; LOP, stan przedrzucawkowy o późnym początku.

wczesne stan przedrzucawkowy wiązało się również z większym ryzykiem śmiertelności okołoporodowej (RR = 1,90, 95% CI: 1.20–3.01). W grupie EOP 22 (17,6%) kobiety urodziły dziecko w <28 tygodniu ciąży. Jeden zgon wewnątrzmaciczny nastąpił w 24. tygodniu ciąży, a 13 noworodków (11,5%) zmarło w pierwszym miesiącu, z czego 10 urodziło się w 28. tygodniu i 3 po 28. tygodniu ciąży. U wszystkich dzieci urodzonych w <28 tygodniu ciąży wystąpił zespół niewydolności oddechowej i wymagała wentylacji mechanicznej. W porównaniu z grupą LOP, Grupa EOP miała również wyższe wskaźniki krwotoku dokomorowego (27,4% vs. 1,0%), transfuzji świeżo mrożonego osocza () oraz wczesnej () i późnej sepsy () (Tabela 7).

4. Dyskusja

zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, jest to jedno z pierwszych badań, w których porównano wyniki kliniczne i laboratoryjne między EOP i LOP, które zostały zdiagnozowane zgodnie z nowymi kryteriami ISHPP. To kompleksowe badanie kohortowe pokazuje, że EOP i LOP nie spełniają tych samych kryteriów diagnostycznych. Wczesne wystąpienie stanu przedrzucawkowego wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia u matki powikłań neurologicznych, kardiorespiratorycznych i hematologicznych, a także niekorzystnych warunków i powikłań płodu.

częstość występowania stanu przedrzucawkowego w naszym oddziale wynosiła 1.7%, co jest zgodne z obserwacją w populacji chińskiej, ale niższe niż w innym raporcie . Ta stosunkowo niska częstość występowania stanu przedrzucawkowego może być spowodowana tym, że nasz oddział jest trzeciorzędowym ośrodkiem skierowań i przyjmuje głównie kobiety w ciąży zagrożone porodem przed 32 tygodniem ciąży, a także najcięższe przypadki, które stanowiły 96,4% pacjentów w grupie EOP i 87% pacjentów w grupie LOP (). Z drugiej strony tak niski odsetek ciąż powikłanych stanem przedrzucawkowym może wynikać z uwarunkowań etnicznych. Wykazano, że istnieje wyższy odsetek stanu przedrzucawkowego w Rasie afroamerykańskiej niż w populacji Chińskiej . Ludność polska i nasza kohorta charakteryzują się tym, że są jednorodni rasy kaukaskiej. Innym wyjaśnieniem może być to, że w Polsce kobiety są objęte opieką medyczną przed 10 tygodniem ciąży, a wizyty lekarskie odbywają się co najmniej co 4 tygodnie. Kolejną kwestią jest możliwość zróżnicowania diety i suplementacji witaminami.

dokładna przyczyna stanu przedrzucawkowego nie jest znana, ale czynniki matczyne i łożyskowe są uważane za zaangażowane w etiologię choroby. Sugeruje się , że EOP jest silniej związany z wewnętrznymi czynnikami łożyskowymi, podczas gdy postać późna może być głównie spowodowana czynnikami predysponującymi matkę. Chociaż niniejsze badanie nie wykazało żadnych różnic między tymi dwiema grupami w odniesieniu do czynników ryzyka stanu przedrzucawkowego, poprzednie badanie Lisonkovej i Josepha wykazało, że starszy wiek matki, stan niezamężny i płeć męska niemowląt są typowe dla EOP i LOP, podczas gdy rasa afroamerykańska, przewlekłe nadciśnienie tętnicze i wady wrodzone są silnie związane z EOP . Ponadto, w badaniu przeprowadzonym przez Aksornphusitaphong i Phupong, przewlekłe nadciśnienie tętnicze w wywiadzie było istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tylko EOP, podczas gdy przewlekłe nadciśnienie tętnicze w wywiadzie rodzinnym wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tylko LOP. Warto wspomnieć, że pacjenci w badanej populacji byli głównie primipara, który jest znany jako główny czynnik ryzyka stanu przedrzucawkowego .

uważa się, że EOP może mieć cięższy przebieg niż LOP . Wykazano, że częstość występowania przerwania łożyska, ogólnej śmiertelności i FGR zależy od ciężkości i czasu trwania stanu przedrzucawkowego . W naszych badaniach zidentyfikowano różnice w częstości występowania powikłań neurologicznych oraz ciężkich powikłań kardiorespiracyjnych i hematologicznych między grupami EOP i LOP. Wyniki te różnią się od wyników badań przeprowadzonych przez Pettit et al. i Madazil i in. .

co ciekawe, w naszej obserwacji, Grupa EOP miała wyższe stężenie biomarkerów nerkowych w surowicy niż grupa LOP, ale nie stwierdzono różnic między grupami pod względem niekorzystnych warunków nerkowych i ciężkich powikłań. Jednak czynność nerek może być zaburzona w okresie przedrzucawkowym w wyniku endoteliozy kłębuszkowej, co prowadzi do zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego . W niniejszym badaniu grupy te różniły się pod względem białkomoczu, stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy, które są reprezentatywne dla czynności nerek w ciąży. W przeciwieństwie do naszych badań, Weitzner et al. nie wykazały różnic w stężeniu kreatyniny. Ponadto wykazano, że zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy koreluje z nasileniem endoteliozy kłębuszkowej . Jednak w naszym badaniu grupy nie różniły się pod względem stężenia kwasu moczowego, w przeciwieństwie do poprzedniego raportu li et al. porównanie EOP i LOP u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym .

w naszej obserwacji EOP był silnie związany z niekorzystnymi warunkami płodu i ciężkimi powikłaniami. Przyczyną upośledzenia funkcji płodu może być nieprawidłowa inwazja trofoblastów i przebudowa tętnic spiralnych, co może powodować ograniczony przepływ krwi i prowadzić do ograniczenia wzrostu i objawów zaburzeń płodu. W naszym badaniu FGR wystąpił w 60,2% wszystkich ciąż powikłanych stanem przedrzucawkowym, co jest zgodne z badaniem Madazil et al. , co dawało wskaźnik 59,1%. Ponadto w niniejszym badaniu częstość występowania ograniczenia wzrostu płodu osiągnęła aż 70,7% w ciąż z EOP. To stwierdzenie jest zgodne z raportem Lisonkovej i Josepha, ale nie z innymi obserwacjami . Co ciekawe, badane grupy nie różniły się częstością zaburzeń przepływu W UA, ale w grupie EOP częściej występowały zaburzenia przepływu w MCA. RKO < 5. percentyl również występował częściej w grupie EOP. Zarówno nasze badanie, jak i badanie Sibai wykazały 100% śmiertelność u dzieci urodzonych przed 28 tygodniem ciąży.

w porównaniu do innych prac, główną siłą niniejszej pracy jest to, że zawiera szczegółową, obszerną analizę czynników klinicznych i laboratoryjnych, które można zebrać z dokumentacji medycznej. Jednak nasze badanie ma również kilka ograniczeń. Po pierwsze, jest to retrospektywne badanie obserwacyjne o stosunkowo małej wielkości próby. Ponadto, w niektórych przypadkach, ze względu na nasilenie choroby, konieczne stało się przerwanie ciąży w krótkim czasie, co nie pozwoliło na dalsze badania laboratoryjne. Wreszcie, Szpital, w którym przeprowadzono badanie, jest ośrodkiem skierowań trzeciorzędowych, w którym leczone są najcięższe przypadki z regionu południowo-wschodniej Polski, co może mieć wpływ na wyniki.

podsumowując, EOP różnił się od LOP głównie niekorzystnymi warunkami dla matki i płodu oraz ciężkimi powikłaniami. Obserwowane wyższe wskaźniki FGR i zaburzeń przepływu naczyniowego wskazują na znaczący udział upośledzonego łożyskowania w etiopatogenezie wczesnej postaci stanu przedrzucawkowego. Uzyskane wyniki wskazują, że należy zwrócić uwagę na parametry neurologiczne, kardiorespiratoryczne i hematologiczne oraz na intensywny Nadzór płodu u kobiet z EOP.

dostępność danych

dane medyczne są archiwizowane na platformie Szpitala Uniwersyteckiego (https://www.su.krakow.pl).

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.