移植直後の妊娠性皮膚病親クラスII HLA適合性および母体の免疫活性化に関連する:プロスペクティブケースシリーズの予備報告

要約

背景:妊娠は同種臓器移植と同様の免疫応答を受ける半同種移植片を表す。 妊娠の許容は母と父間の最高のクラスII HLAの異質性と最もよく現われます、両立性は高められた妊娠の損失および母性的な自己免疫と関連付けら 耐性異常はしばしば皮膚反応を伴う。 胎児移植片の耐性の異常は同じことを行う可能性があります。 目的:非常に初期の妊娠における新たに記載された皮膚病の特徴を定義すること。 方法:7カップル/12臨床エピソードの将来のケースシリーズ。 結果:体外受精を受けている285人の女性のうち7人で皮膚病が観察された(IVF;2.5%;95%CI0.66–4.26%)および胚移植に到達する12の総IVFサイクルのうち277(4.3%、95%CI1.93-6.73%)。 IVFの前にすべての女性は自己免疫の臨床的に重要なアレルギーを報告しました。 1つのカップルを除くすべてがクラスII HLA互換性を示した。 4つの妊娠のうちの二つが流産しました。 すべての発疹は胚移植から数日以内に噴出した。 結論:ここで報告された”移植発疹”は珍しいがまれではない。 これは、親間のクラスII HLA適合性に関連する、以前の免疫活性化を有する女性における胚移植に対する異常な母体免疫応答の結果であり得る。 この条件をよりよく定義するには、さらなる前向き研究が必要です。

©2011S.Karger AG,Basel

はじめに

妊娠の皮膚病は、妊娠期間に制限された皮膚状態です。 唯一の皮膚病、いわゆる妊娠の痒みは、妊娠の最初の学期に排他的に制限されており、皮膚病は、即時の移植後の期間に制限されていると記載されてい

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妊娠の皮膚病

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ここでは、以前に偶然に著者(N.G.)の一人によってまれに観察されたが、決して前に体系的に調査されたような皮膚病を、15年以上説明します。 影響を受けた患者と彼女の夫がかなりの程度にクラスII HLA抗原を共有しているという偶然の事後発見(私たちのセンターに提示する前に他の場所でテス

この経験により、患者の特徴と治療反応の予備的分析が可能になり、これまで報告されていなかった妊娠の皮膚病の病態生理に関する限られた推

方法

観察の有病率

ここに提示された7人の患者は、2008年10月から2010年7月の間に体外受精(IVF)のために当センターに来た285人の女性の2.5%(95%CI0.66–4.26%) 彼らは、合計で、14IVFサイクル中に12の発疹エピソードを経験しました(85。7%)、そのうち12は胚移植に達する277サイクルで観察され(4.3%、95%CI1.93–6.73%)、2は以前のIVFサイクル中に他の場所で発生した。

この報告書は、胚移植の数日後にIVFを受けている不妊症患者に見られる、報告されたすべての患者における絶対的に均一な皮膚発疹を説明し、移植を推定または文書化した。 まれに、逸話的に、著者(N.G.)の一人は、約15年間これらの発疹を観察しており、コルチコステロイド療法に応答することが判明した。 しかし、正式な調査は決して追求されなかった。 まれであるが、これらの発疹は、センターのスタッフによって頭字語’移植発疹’を与えられるのに十分な頻度であった。 多くの場合、IVF後の陽性妊娠検査の直前に現れるので、発疹の出現は、スタッフによって妊娠を予測する際の陽性徴候と考えられた。

このシリーズでは、2008年10月に、彼女と夫が以前に別の不妊治療センターでクラスII HLA抗原を共有していることを知らされていたことを報告した女性に、最初の発疹が観察された。 記録レビューにより、彼らは実際に2つのクラスII抗原を共有していることが明らかになった(表3、患者3)。 この観察は、その後の22ヶ月にわたって”移植発疹”のこのケースシリーズの将来の蓄積につながった。

発疹の説明

発疹は患者によって自己報告され、患者または医療スタッフのいずれかによって撮影されました。 したがって、少なくともいくつかの軽度の症例が報告されておらず、結果的に認識されていない可能性があり、さらには可能性があります。 発疹は均一に非掻痒性の赤みを帯びた丘疹であり、小さな小胞の外観を有し、常に首、上体幹、胸の後ろから前、しばしば上腕のみを含む(図10)。 1;他の患者からの発疹の写真は、著者からの要求に応じて利用可能です)。

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患者1および2の皮膚発疹。 他のすべての患者の発疹は同一に見え、他の患者の発疹の写真文書は、要求に応じて著者から入手可能である。 患者の背中に発疹1. b患者2の首と顔の隣接する下部のみに発疹が出る。

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可能な鑑別診断

この将来のケースの蓄積は、潜在的な弱点の数に苦しんでいます:(i)いくつかは、患者によって自己報告されたように、すべての報告されたエピソードが観察され、/または医師によって文書化されたわけではありません;(ii)皮膚発疹は、皮膚科医による正式なレビューの対象ではありませんでした,患者の2は、皮膚科の相談を得ました,特定の診断を受けておらず、唯一の”発疹が消えるだろう”と言われました; (iii)したがって、皮膚発疹は皮膚生検の対象ではなかった。

したがって、潜在的な鑑別診断は慎重に検討する必要があります。 観察された発疹はすべて非掻痒性であったが,医原性/アトピー性皮膚反応の可能性を考慮しなければならなかった。 したがって、チャートレビューは、最初の発生のタイミングが新しい薬による治療の発症に関連しているかどうかに特に重点を置いた。 しかし、症状の発症の少なくとも8日前に最も近い投薬の変更が行われたため、そのような関連は認められなかった。

観察された皮膚発疹は尋常性ざ瘡の特徴に似ていたため、尋常性ざ瘡のリスクと関連していることが知られているセンターのIVFプロトコールの2つの定期的な薬の治療開始に特別な注意が払われた。 (i)減少された卵巣の予備の患者はdehydroepiandrosterone(DHEA)との補足を受け取りますが、この処置は最初dermatological徴候が注意された前にあらゆるIVF周期の開始の少なくとも6週、9-10週 この場合シリーズのすべての患者は厳しい減少された卵巣の予備に苦しみ、従ってDHEAと補われました。 (ii)センターのすべての患者はまた、IVF中に毎日プレドニゾンの10mgを受け取ります,サイクル開始から始まります. これは、発疹が報告された時点で、患者はすでに平均して少なくとも3週間プレドニゾン治療を受けていたことを意味する。 さらに、プレドニゾン投与量の増加はすべての患者の症状を改善し、少なくとも1人の患者のプレドニゾン投与量の減少は実際に発疹の重症度を悪化させたことに留意しなければならない。 従ってDHEAのように、prednisoneはここに報告されるdermatosesを引き起こして非常にまずないだけであり中心のIVFの議定書で使用される他の薬物は皮の反作用と準

HLAタイピング

そのように診断された女性は、病歴、検査所見および人口統計データにおける共通の歴史的分母について調査された。 さらに、両方のパートナーは、専門研究室(Quest Diagnostics,Nichols Institute Chantily,Chantily,V A)によって実施された配列特異的オリゴヌクレオチドプローブとのpcrおよびハイブリダイゼーションによ、アメリカ)。

Institutional Review Board

当センターの患者は、最初の相談時に普遍的なインフォームドコンセントに署名し、データの機密性が維持され、患者の身元が保護されている限り、研究目的のために医療記録からデータを抽出することができる。 さらに、両方のパートナーは、HLAタイピングのための特定の”実験的”同意に署名しました。 これらの血液検査は無料で提供されました。

結果

患者の特徴

表2は7つのカップルをまとめたものです。 当センターへの提示時の平均年齢は39歳(範囲30-44)であり、実質的にすべての民族/人種が苦しんでいる患者の中で表された(表2の脚注を参照)。 7人の女性のうち四つは、自己免疫の実験室の証拠を示しました。 明確な実験室の証拠のない3つのうちの二つは、高正常な甲状腺刺激ホルモンレベルを示し、第三は、有意なアレルギーを有する1の3人の患者であった。

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患者概要

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経口コルチコステロイドへの応答

すべての7人の患者の発疹は、プレドニゾンの投与量の増加とともに改善し、実際には、プレドニゾンがテーパーされた後、1人の患者で重症度が増加した。

繰り返し妊娠を伴う再発

三人の患者は、1以上のIVFサイクルを経験しました。 これらの患者の2では、発疹は同様の時間にすべてのサイクルで再発した。 第三の患者は、彼女の第三のIVFサイクルでのみ発疹を報告した。

発疹のタイミング

発疹は、胚移植後5日目から12日目の間に発生し、推定移植後3日目から10日目を反映していました。

妊娠

私たちの患者のいずれも化学妊娠を経験しませんでした。 唯一の4のうち14IVFサイクルは、臨床妊娠(28.6%)、”移植発疹”が高い妊娠の可能性を示唆していたことを以前に指摘された逸話的な印象を考慮した残念な 1人の女性を除くすべてが38歳以上であったことを考慮すると、すべてが10.0mIU/ml(最大37.2mIU/ml)以上の卵胞刺激ホルモンレベルと検出不可能(<0.1ng/ml)と0.4ng/mlの間の卵胞刺激ホルモンレベルを示した。

さらに残念なことに、この報告書の時点で既に妊娠しているか、妊娠の進行段階にある2つの妊娠のみがあり、出生率はわずか14.3%である可能性があ 双子妊娠は羊水穿刺後の医原性の理由で失われ、第四妊娠は早期自然流産によって失われた。

HLAタイピング

表3は、すべてのカップルにおけるクラスII hlaタイピングをまとめたものです。 見ることができるように、1つのカップルを除くすべてが、クラスII遺伝子座において有意な重複を示し、統計的に非常に低い発見であった。 しかし、その研究は、「着床発疹」を発症しなかったIVF患者の間で対照群を提供していないことを指摘する必要がある。

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カップルのクラスII HLAタイピング

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ディスカッション

ここで説明されている皮膚病は珍しいが、まれではなく、IVFを受けている不妊症患者のおおよその有病率は2.5%(95%CI0.66–4.26%)、胚移植に達 これは、胚移植後5-12日(移植後3-10日)の早期発症を特徴とし、首、上体および腕の皮膚発疹の非常に選択的な領域の標準的かつ均一なパターンに従う(図 1).

この発疹の正確な性質は、最終的には皮膚生検によってのみ決定することができます。 したがって、この皮膚病の病態生理の最終的な決定は、さらなる将来の調査を待っている。 プレドニゾン投与量の増加に伴う臨床提示の比較的迅速な改善を考慮すると、報告された症例では、事前の機関審査委員会の承認と適切な研究同意なしに皮膚生検は倫理的に適切ではないと感じた。 組織移植後の耐性の障害を評価する際の皮膚生検の価値は、実際には非常に限られています。

また、前述したように、この場合の鑑別診断シリーズは限られています。 アレルギー/アトピーの反作用は発疹がnonpruriticで、新しい薬物の治療上の導入と関連付けられて現われないのでまずないようです。 またアクネの尋常性ざ瘡がdheaの補足かプレドニゾンの管理に無関係な胚の移動および注入の後で短い期間の内に突然起こることはまずないようで 後者の結論は、プレドニゾン投与量が増加した後の報告されたすべての患者における発疹の迅速な臨床的改善によっても支持される。 尋常性ざ瘡は、もちろん、コルチコステロイドに反応することは知られていない。

患者1は、発疹の出現が自己免疫検査室の異常のフレアと密接に関連している可能性があることを示唆した。 報告された患者では抗リン脂質抗体のみがモニターされたため、抗リン脂質抗体の欠如は、他の2人の患者で自己免疫がフレアしなかったことを必ずしも示すとは限らない。 実際、患者2の自発的妊娠喪失および膣出血およびchorionic血腫を特徴とする患者3の脅かされた双子妊娠もまた、自己免疫活性化を指す可能性がある。 皮下出血および自発的な妊娠喪失のリスクは自己免疫と関連している。

報告された患者の最も顕著な共通の臨床的特徴である親クラスII組織適合性は、実際にはかなり典型的には自己免疫によって特徴付けられる。 母体の自己免疫は、妊娠中に2つの典型的なフレア期間と関連しています:妊娠初期の最初の、流産リスクの増加に関連し、自己免疫疾患が悪化する傾向がある第二の周産期および産後期間。 両方とも、母体免疫系が以前に前例のない量の父方HLA抗原に曝され、妊娠初期に移植され、期間および送達時に胎児-母体細胞トラフィックがピークにな

胎児-胎盤ユニットは、免疫学的には半同種移植片を表し、通常の妊娠では、母体免疫系によって免疫学的に許容されるが、必ずしも同じ程度ではない。 例えば、耐性の成功は、HLA適合性に依存する。 不十分な許容は注入と、精液への前の露出を除いて、母性的な免疫組織が重要な父性HLAの抗原へのはじめて露出に直面するとき最初に臨床的に表 同種臓器移植の経験は、自己免疫応答および皮膚反応が異常な耐性の頻繁な発現であることを示している。

組織移植において、このような免疫応答はしばしば急性または慢性の移植片対宿主病の結果である。 彼らはもちろん、胚を移植することはまだ持っていない免疫担当ドナー細胞を必要とします。 したがって、移植直後の任意の免疫応答は、レシピエント宿主(すなわち、母親の免疫系)による父方のHLA抗原に対する抗HLA応答を表す必要がある。

母親の免疫系は、父方のHLAを表す子孫と、HLAの互換性に応じて、異なる応答することを関節リウマチに関連して実証されました。 母親と父親のクラスII HLAの間の密接な一致は、関節リウマチの悪化を特徴とする妊娠中の自己免疫フレアを支持した。 対照的に、HLAの非類似度は、妊娠中の疾患活動の減少を支持した。

同様に、父方のHLAに対するhyporesponsivenessは流産リスクを高めることが示唆されており、妊娠初期の自己免疫はもちろん、歴史的に流産リスクの増加と密接に関連 組み合わせて、これらの観察は、父方および母方のクラスII HLA遺伝子座が十分な程度に変化する場合、正常な耐性の誘導が成功することを示唆しているが、密接な一致は、もともとリウマチ性関節炎で観察されたように、母体免疫系の自己免疫活性化に関連しているように見える。

すべての提示されたカップルが、1は、これらの女性が彼らのパートナーに免疫学的にhyporesponsiveである可能性があり、したがって、胎児-胎盤ユニットへの不十分な母体同種移植片耐性の一部として自己免疫を誘発する可能性があることを示唆し、過度のクラスII hla互換性を示しました。

ここに記載されている非常に初期の受胎の皮膚病を発症する女性は、したがって、自発的な妊娠喪失の危険性があると考慮する必要があります。 Ober et al. HLA-DQA1互換性のある胎児が妊娠初期に非常に中止される可能性があることを示唆することによって、このような結論を支持する。 高桑他 当初は懐疑的であったが、最近では、夫と妻の間のHLAクラスII抗原の適合性が原因不明の再発妊娠喪失の起源に関与している可能性があると結論づけ

皮膚科学的症状の早期出現は、綿密な観察の下で不妊女性に注目を集めるが、自発的に妊娠し、妊娠の非常に初期段階では、多くの場合、まだ受胎を知らない女性では容易に見逃される可能性がある。 したがって、私たちの症例が不妊女性で発生したという事実は、選択バイアスを表す可能性があります。 不妊女性における自己免疫の有病率の増加が、ここで観察された症例のクラスタリングの原因であるかどうかは、依然として決定されていない。

要約すると、このケースシリーズは、非常に初期の妊娠の以前に報告されていない皮膚病を表している可能性が高い。 原則として、それは、有意な(自動)免疫系活性化およびおそらく両親間のクラスII HLA適合性を有する女性において、最初の陽性妊娠検査の前に移植に関

臨床的提示とコルチコステロイド療法に対する良好な治療応答は、この皮膚病が母体免疫系による胎児-胎盤寛容の異常および/または不十分な誘導の結果である可能性があることを示唆している。 したがって、結果として生じる皮膚発疹は、移植片対宿主疾患および同種臓器移植拒絶反応に関連して観察される発疹に類似しており、父方のHLA抗原 従って、このdermatosisの発生はまた高められた早い不成功の危険の方に指すかもしれません。

私たちのデータは本質的に予備的であり、観測的なものに過ぎません。 妊娠初期の新しい皮膚病の報告された所見とその提案された病態生理を確認するためには,さらなる症例を前向きに蓄積する必要があり,母親と父親の間のHLAクラスIIとの関連および母親の自己免疫との関連を実証する必要がある。 しかし、最も重要なのは、同種移植片対宿主病および移植片拒絶における報告された皮膚病変との類似性を示すために、皮膚生検を実施しなければ

Disclosure Statement

両著者は、卵巣機能に対する有益な効果および卵巣予備力の低下した女性に投与されたDHEAの補充による流産率の請求を含む、多数の受賞およ N.G.は、ここで報告された症例が治療を受けた不妊治療センターの所有者です。 両方の研究者は、様々な製薬会社からスピーカー honoraria、研究助成金のサポートと旅行費用の払い戻しを受けています。 しかし、これらの企業のいずれも、報告されたデータに何らかの形で関連していないか、または関連していません。

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著者連絡先

Norbert Gleicher

Center for Human Reproduction

21East69th Street

New York,NY10021(USA)

Tel. +1 212 994 4400,電子メール[email protected]

記事-掲載詳細

第一ページプレビュー

症例報告要旨

受信:December26,2010
受け入れ:March09,2011
オンライン公開:May04,2011
発行発売日:June2011

印刷ページ数:6
数字の数:1
テーブルの数:3

ISSN:1018-8665(Print)
eissn:1421-9832(オンライン)

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