Graviditetsdermatos kort efter Implantation associerad med föräldraklass II HLA-kompatibilitet och maternell immunaktivering: preliminär rapport om en prospektiv fallserie

Abstrakt

Bakgrund: graviditet representerar en semiallograft, utsatt för liknande immunsvar som allogena organtransplantationer. Tolerans för graviditet verkar bäst med maximal klass II HLA heterogenitet mellan mor och far, medan kompatibiliteter är förknippade med ökad graviditetsförlust och maternell autoimmunitet. Toleransavvikelser involverar ofta hudreaktioner. Avvikelser i tolerans för fostertransplantatet kan göra detsamma. Mål: att definiera egenskaperna hos en nyligen beskriven dermatos i mycket tidig graviditet. Metoder: prospektiv fallserie med 7 par / 12 kliniska avsnitt. Resultat: dermatosen observerades hos 7 av 285 kvinnor som genomgick in vitro fertilisering (IVF; 2, 5%; 95% CI 0.66-4, 26%) och i 12 av 277 totala IVF–cykler som nådde embryoöverföring (4, 3%; 95% CI 1, 93-6, 73%). Före IVF rapporterade alla kvinnor autoimmuna kliniskt signifikanta allergier. Alla utom 1 par visade klass II HLA kompatibilitet. Två av 4 graviditeter misslyckades. Alla utslag utbröt inom några dagar från embryoimplantation. Slutsatser: det implantatutslag som rapporteras här är ovanligt men inte sällsynt. Det kan vara en följd av onormala maternella immunsvar mot embryoimplantation hos kvinnor med tidigare immunaktivering, associerad med klass II HLA-kompatibilitet mellan föräldrar. Ytterligare prospektiva studier krävs för att bättre definiera detta tillstånd.

2011 S. Karger AG, Basel

introduktion

dermatoser av graviditet är hudförhållanden begränsade till graviditetsperioden . Endast en dermatos, den så kallade prurigo av graviditet, är uteslutande begränsad till graviditetens första trimester, och inga dermatoser har någonsin beskrivits som begränsade till den omedelbara postimplantationsperioden (tabell 1) .

Tabell 1

dermatoser av graviditet

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217410

vi beskriver här en sådan dermatos, som tidigare över 15 år för övrigt observerats i sällsynta fall av en av författarna (N. G.), men aldrig tidigare systematiskt undersökts. Den oavsiktliga upptäckten av postfactum att en drabbad patient och hennes man delade HLA-antigener i klass II i betydande grad (testad någon annanstans före presentation till vårt centrum) ledde till den här rapporterade potentiella fallackumuleringen under 22 månader mellan oktober 2008 och juli 2010.

denna erfarenhet möjliggör en preliminär analys av patientegenskaper och behandlingssvar och tillåter begränsade slutsatser om patofysiologi av denna tidigare orapporterade dermatos av graviditet.

metoder

förekomst av Observation

de 7 patienter som presenteras här representerar 2,5% (95% CI 0,66–4,26%) av 285 kvinnor som kom för in vitro fertilisering (IVF) till vårt centrum mellan oktober 2008 och juli 2010. De upplevde totalt 12 utslagsepisoder under 14 IVF-cykler (85.7%), varav 12 observerades vid vårt centrum i 277 cykler som nådde embryoöverföring (4,3%; 95% CI 1,93–6,73%) och 2 inträffade under tidigare IVF-cykler någon annanstans.

denna rapport beskriver ett absolut enhetligt hudutslag hos alla rapporterade patienter, sett hos infertilitetspatienter som genomgår IVF några dagar efter embryoöverföring, och antingen förmodad eller dokumenterad implantation. I sällsynta fall, anekdotiskt, har en av författarna (N. G.) observerat dessa utslag i cirka 15 år och fann dem mottagliga för kortikosteroidbehandling. En formell utredning genomfördes dock aldrig. Även sällsynta, dessa utslag var ofta nog att ges av personal i centrum akronymen ’implantation utslag’. Eftersom det ofta förekommer strax före ett positivt graviditetstest efter IVF, ansågs utslaget av utslaget av Personalen vara ett positivt tecken för att förutsäga graviditet.

i denna serie observerades ett första utslag i oktober 2008 hos en kvinna som post factum meddelade oss att hon och hennes man tidigare hade informerats vid ett annat fertilitetscenter att de delade klass II HLA-antigener. Record review avslöjade att de faktiskt delade 2 klass II-antigener (tabell 3, patient 3). Denna observation ledde till den potentiella ackumuleringen av denna fallserie av ’implantationsutslag’ under de följande 22 månaderna.

beskrivning av utslag

utslag rapporterades själv av patienter och fotograferades av antingen patienter eller medicinsk personal. Det är därför möjligt, och till och med troligt, att åtminstone vissa mildare fall kan ha gått orapporterat och följaktligen okänt. Utslag var likformigt nonpruritiskt rödaktigt och papulärt, med litet vesikulärt utseende, som alltid endast involverade nacken, övre stammen, från baksidan till framsidan av bröstet och ofta överarmarna (fig. 1; fotografier av utslag från andra patienter finns tillgängliga på begäran från författarna).

Fig. 1

hudutslag hos patienter 1 och 2. Utslag hos alla andra patienter såg identiska ut, och fotografisk dokumentation av utslag hos andra patienter är tillgänglig från författarna på begäran. ett utslag på baksidan av patienten 1. B utslag på nacken och endast den intilliggande nedre delen av ansiktet hos patient 2.

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217407

möjliga differentialdiagnoser

denna prospektiva fallackumulering lider av ett antal potentiella svagheter: (i) inte alla rapporterade episoder observerades och/eller dokumenterades av en läkare, eftersom vissa var självrapporterade av patienter; (ii) hudutbrotten var inte föremål för formella recensioner av hudläkare, även om 2 av patienterna fick dermatologikonsultationer, fick ingen specifik diagnos och fick bara veta att ’utslaget skulle försvinna’; (iii) hudutbrotten var därför inte heller föremål för hudbiopsier.

följaktligen måste potentiella differentiella diagnoser övervägas noggrant. Även om alla observerade utslag var nonpruritiska, måste risken för iatrogena/atopiska hudreaktioner övervägas. Därför lade kartgranskningar särskild vikt vid huruvida tidpunkten för den första förekomsten var kopplad till början av behandlingar med nya mediciner. Emellertid noterades inga sådana föreningar eftersom de närmaste medicinförändringarna hade ägt rum minst 8 dagar före symtomdebut.

eftersom de observerade hudutbrotten liknade egenskaper hos acne vulgaris, ägnades särskild uppmärksamhet åt behandlingsstart av 2 rutinmedicin i centrumets IVF-protokoll, som är känt för att vara förknippat med en risk för acne vulgaris. (i) patienter med minskad äggstocksreserv får tillskott med dehydroepiandrosteron (DHEA), men denna behandling initieras minst 6 veckor före starten av någon IVF-cykel, 9-10 veckor innan första dermatologiska symtom noterades. Alla patienter i denna fallserie led av svår minskad äggstocksreserv och kompletterades därför med DHEA. (ii) Alla centrumets patienter får också 10 mg prednison dagligen under IVF, börjar med cykelstart. Detta innebär att när utslag rapporterades hade patienter redan varit under prednisonbehandling i minst 3 veckor i genomsnitt. Dessutom måste det noteras att ökningar av prednisondosen förbättrade symtomen hos alla patienter, medan minskning av prednisondosen – hos minst 1 patient – verkligen förvärrade utslagets svårighetsgrad. Liksom DHEA är prednison därför endast mycket osannolikt att orsaka de dermatoser som rapporteras här, och ingen annan medicin som används i centrumets IVF-protokoll är känd för att vara associerad med hudreaktioner.

HLA-typning

de kvinnor som diagnostiserats undersöktes för gemensamma historiska nämnare i medicinsk historia, laboratoriefynd och demografiska data. Dessutom genomgick båda parterna HLA-typning för klass i (HLA-A, -B, -C) och klass II (HLA-DR, -DQ) genom PCR och hybridisering med sekvensspecifika oligonukleotidprober utförda av ett speciallaboratorium (Quest Diagnostics, Nichols Institute Chantilly, Chantilly, Va., USA).

institutionell granskningsnämnd

vid tidpunkten för det första samrådet undertecknar patienter på vårt centrum ett universellt informerat samtycke, vilket möjliggör utvinning av data från sina journaler för forskningsändamål så länge som konfidentialitet av data upprätthålls och patienternas identitet förblir skyddad. Dessutom undertecknade båda parter ett specifikt ’experimentellt’ samtycke för HLA-typning. Dessa blodprov erbjöds gratis.

resultat

patientegenskaper

Tabell 2 sammanfattar de 7 paren. Medelåldern vid presentationen till vårt centrum var 39 år (intervall 30-44), och praktiskt taget alla etniciteter/raser var representerade bland de drabbade patienterna (Se fotnot i tabell 2). Fyra av 7 kvinnor visade laboratoriebevis för autoimmunitet. Två bland 3 utan tydliga laboratoriebevis visade höga normala sköldkörtelstimulerande hormonnivåer, och den tredje var 1 av 3 patienter med signifikanta allergier.

Tabell 2

Patient sammanfattning

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217409

svar på orala kortikosteroider

utslaget hos alla 7 patienter förbättrades med ökande prednisondosering och i själva verket hos 1 patient ökade i svårighetsgrad efter att prednison hade avsmalnat.

återfall med upprepad graviditet

tre patienter upplevde mer än 1 IVF-cykel. Hos 2 av dessa patienter återkom utslaget i alla cykler vid liknande tidpunkter. Den tredje patienten rapporterade ett utslag endast i sin tredje IVF-cykel.

tidpunkt för utslag

utslag inträffade mellan DAG 5 och 12 efter embryoöverföring, ungefär reflekterande av dag 3-10 efter den förmodade implantationen .

graviditeter

ingen av våra patienter upplevde en kemisk graviditet. Endast 4 av 14 IVF-cykler ledde till klinisk graviditet (28, 6%), ett nedslående resultat med tanke på det tidigare noterade anekdotiska intrycket att ’implantationsutslaget’ tyder på höga graviditetschanser. Med tanke på att alla utom 1-kvinnor var vid eller över 38 års ålder, visade alla follikelstimulerande hormonnivåer över 10,0 mIU/ml (upp till 37,2 mIU/ml) och antimabullerian-hormonnivåer mellan odetekterbara (<0,1 ng/ml) och 0,4 ng/ml; denna IVF-graviditetshastighet är dock ganska respektabel.

mer besvikande är endast 2 graviditeter antingen redan levererade eller i avancerade graviditetsstadier vid tidpunkten för denna rapport, för en sannolik levande födelsetal på endast 14.3%. En tvillinggraviditet förlorades av iatrogena skäl efter fostervattensprov, och en fjärde graviditet förlorades av tidig spontan abort.

HLA-typning

tabell 3 sammanfattar klass II HLA-typning i alla par. Som kan ses, alla utom 1 par visade en signifikant överlappning i klass II loci, ett statistiskt mycket osannolikt resultat. Det måste emellertid påpekas att den studien inte erbjuder en kontrollgrupp bland IVF-patienter som inte utvecklade ett implantationsutslag.

tabell 3

klass II HLA typning av par

http://www.karger.com/WebMaterial/ShowPic/217408

diskussion

dermatosen som beskrivs här är ovanlig men inte sällsynt, med en ungefärlig prevalens bland infertilitetspatienter som genomgår IVF på 2,5% (95% ki 0,66–4,26%) och en 4,3% incidens i IVF–cykler som når embryoöverföring (95% ki 1,93-6,73%). Det kännetecknas av tidig debut, 5-12 dagar efter embryoöverföring (3-10 dagar efter implantation) , och följer ett standard och enhetligt mönster av mycket selektiva hudutbrott på nacken, övre stammen och armarna (fig. 1).

den exakta arten av detta utslag kan i slutändan endast bestämmas av hudbiopsi. Därför väntar en slutlig bestämning av patofysiologin för denna dermatos ytterligare framtida undersökningar. Med tanke på de relativt snabba förbättringarna av klinisk presentation med ökande prednisondoser kände vi att i de rapporterade fallen skulle en hudbiopsi inte ha varit etiskt lämplig utan föregående godkännande av institutionell granskningsnämnd och lämpliga studietillstånd. Värdet av hudbiopsier vid bedömning av fel i tolerans efter vävnadstransplantationer är faktiskt ganska begränsat .

dessutom, som tidigare nämnts, är differentiella diagnoser i detta fall begränsade. En allergisk / atopisk reaktion verkar osannolik eftersom utslaget var nonpruritiskt och inte verkar associerat med terapeutiska introduktioner av nya läkemedel. Det verkar också osannolikt att akne vulgaris plötsligt skulle uppstå inom en kort tidsperiod efter embryoöverföring och implantation , utan samband med DHEA-tillskott eller prednisonadministration. Den senare slutsatsen stöds också av de snabba kliniska förbättringarna av utslaget hos alla rapporterade patienter efter att prednisondoserna hade ökats. Acne vulgaris är naturligtvis inte känt för att vara lyhörd för kortikosteroider.

Patient 1 föreslog att utslag av utslag kan vara nära förknippat med fackling av autoimmuna laboratorieavvikelser. Eftersom endast antifosfolipidantikroppar övervakades hos de rapporterade patienterna , indikerar frånvaro av antifosfolipidantikroppar inte nödvändigtvis att autoimmunitet inte blossade hos de andra 2 patienterna . Faktum är att en spontan graviditetsförlust hos patient 2 och en hotad tvillinggraviditet hos patient 3, kännetecknad av vaginal blödning och ett subchorioniskt hematom, också kan peka mot autoimmun aktivering. Subkorioniska blödningar och risken för spontan graviditetsförlust har associerats med autoimmunitet .

föräldraklass II histokompatibilitet, den mest anmärkningsvärda vanliga kliniska egenskapen hos de rapporterade patienterna, kännetecknas faktiskt ganska typiskt av autoimmunitet. Maternal autoimmunitet är associerad under graviditeten med 2 typiska flareperioder: en första i tidig graviditet, förknippad med ökad risk för missfall och en andra peri – och postpartumperiod, när autoimmuna sjukdomar tenderar att förvärra . Båda representerar tidsperioder när moderns immunsystem utsätts för tidigare oöverträffade volymer av faderliga HLA-antigener, med implantation i tidig graviditet, och toppfoster-modercellstrafik vid termin och leverans .

fetal-placental enhet representerar immunologiskt en semi-allograft, i normal graviditet immunologiskt tolererad av moderns immunsystem, men inte alltid i samma grad. Till exempel beror toleransens framgång på HLA-kompatibilitet . Otillräcklig tolerans kommer först att ytan kliniskt med implantation när, förutom tidigare exponering för sperma, moderns immunsystem står inför för första gången exponering för betydande faderliga HLA-antigener. Allogen organtransplantation erfarenhet visar att autoimmuna reaktioner och hudreaktioner är frekventa manifestationer av onormal tolerans .

vid vävnadstransplantation är sådana immunsvar ofta konsekvensen av antingen akut eller kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom. De kräver immunkompetenta donatorceller, vilka implanterande embryon har naturligtvis ännu inte. Varje immunsvar så kort efter implantation måste därför representera ett anti-HLA-svar från mottagarvärden (dvs. moderns immunsystem) mot faderliga HLA-antigener.

Nelson et al. demonstreras i samband med reumatoid artrit att moderns immunsystem kommer att reagera annorlunda, beroende på HLA-kompatibilitet, med avkommor som representerar faderlig HLA. Nära matcher mellan moderns och faderns klass II HLA gynnade autoimmuna fläckar under graviditeten, kännetecknad av förvärringar av reumatoid artrit. Däremot gynnade olikheter i HLA minskning av sjukdomsaktiviteter under graviditeten.

på samma sätt har hyporesponsivitet mot faderlig HLA föreslagits för att öka risken för missfall, och autoimmunitet i tidig graviditet har naturligtvis historiskt varit nära förknippad med en ökad risk för missfall . I kombination tyder dessa observationer på att induktion av normal tolerans kommer att lyckas om fader-och moderklass II HLA-loci varierar i tillräcklig grad, medan nära matchningar uppträder associerade med autoimmun aktivering av moderns immunsystem, som ursprungligen observerades med reumatoid artrit .

alla presenterade par men 1 visade överdriven klass II HLA-kompatibilitet, vilket tyder på att dessa kvinnor kan vara immunologiskt hyporesponsiva för sina partners och därför kan inducera autoimmunitet som en del av otillräcklig maternell allograftolerans mot fetal-placental enhet.

kvinnor som utvecklar dermatosen av mycket tidig uppfattning som beskrivs här kan därför också betraktas som risk för spontan graviditetsförlust. Ober et al. stödja en sådan slutsats genom att föreslå att HLA-DQA1-kompatibla foster kan avbrytas mycket tidigt under graviditeten. Takakuwa et al., som ursprungligen var skeptiska, drog nyligen slutsatsen att kompatibilitet av HLA klass II-antigener mellan man och hustru kan vara involverad i uppkomsten av oförklarlig återkommande graviditetsförlust.

tidigt utseende av dermatologiska symtom kommer att locka uppmärksamhet hos infertila kvinnor under noggrann observation men kan lätt missas hos kvinnor som blir spontant och i de mycket tidiga stadierna av graviditeten är ofta fortfarande omedvetna om uppfattningen. Det faktum att våra fall inträffade hos infertila kvinnor kan därför representera en urvalsförskjutning. Det återstår att avgöra om den kända ökade förekomsten av autoimmunitet hos infertila kvinnor är ansvarig för klustring av fall som observerats här.

Sammanfattningsvis representerar denna fallserie sannolikt en tidigare orapporterad dermatos av mycket tidig graviditet. I princip verkar det associerat med implantation före det första positiva graviditetstestet hos kvinnor med en signifikant (auto)immunsystemaktivering och sannolikt klass II HLA-kompatibilitet mellan föräldrar.

klinisk presentation och bra terapeutiskt svar på kortikosteroidbehandling tyder på att denna dermatos kan vara en följd av onormal och/eller otillräcklig induktion av foster-placental tolerans av moderns immunsystem. Det resulterande hudutslaget kan därför, i likhet med utslag som observerats i samband med transplantat-mot-värd-sjukdom och allogen organtransplantatavstötning, representera ett svar från moderns immunsystem på faderliga HLA-antigener. Således kan förekomsten av denna dermatos också peka mot en ökad risk för tidigt missfall .

våra data är preliminära och endast observationella. För att bekräfta de rapporterade resultaten av en ny dermatos av mycket tidig graviditet och dess föreslagna patofysiologi måste ytterligare fall ackumuleras framåt, vilket visar ett samband med HLA-klass II-överlappningar mellan mor och far samt maternell autoimmunitet. Viktigast är dock att hudbiopsier måste utföras för att visa likheter med rapporterade hudskador vid allogen transplantat-mot-värd-sjukdom och transplantatavstötning.

Disclosure Statement

båda författarna är meduppfinnare och ägare av ett antal tilldelade och pågående patentansökningar, inklusive påståenden om fördelaktiga effekter på äggstocksfunktion och missfall från tillskott med DHEA administrerat till kvinnor med minskad äggstocksreserv. N. G. är ägare till fertilitetscentret där de fall som rapporteras här fick behandlingar. Båda utredarna har fått högtalare honoraria, forskningsbidrag stöd och resekostnader ersättningar från olika läkemedelsföretag. Inget av dessa företag avser eller har på något sätt kopplats till de rapporterade uppgifterna.

  1. Tunzi M, grå GR: vanliga hudförhållanden under graviditeten. Am Fam Läkare 2007; 75: 211-218.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • ISI Web of Science

  2. Roth MM: Graviditetsdermatoser: diagnos, hantering och kontroverser. Am J Clin Dermatol 2011;12: 25-41.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)

  3. Barad D, Brill H, Gleicher N: uppdatering om användningen av dehydroepiandrosterontillskott bland kvinnor med minskad äggstocksfunktion. J Assist Reprod Genet 2007; 24: 629-634.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • ISI Web of Science

  4. Gleicher N, Weghofer A, Lee IH, Barad DH: FMR1 genotyp med autoimmunitetsassocierad polycystisk äggstocksliknande fenotyp och minskad graviditetschans. PLoS En 2010; 5: e15303.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)

  5. Tur-Kaspa I, Confino E, Dudkiewicz AB, Myers SA, Friberg J, Gleicher N: Ovariestimuleringsprotokoll för in vitro fertilisering med gonadotropinfrisättande hormonagonist breddar implantationsfönstret. Fertil Steril1990; 53: 859-864.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  6. Kohler s, Hendrickson MR, Chao NJ, Smoller BR: värdet av hudbiopsier vid bedömning av prognos och progression av akut graft-versus-host-sjukdom. Am J Surg Pathol 1997; 21: 988-996.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  7. Gleicher N, Pratt D, Dudkiewicz A: Vad vet vi verkligen om autoantikroppsavvikelser och reproduktionsfel: en kritisk granskning. Autoimmunitet 1993; 16: 115-140.
  8. Gleicher N, Weghofer A, Barad D: kvinnlig infertilitet på grund av onormal autoimmunitet: ofta förbises och kraftigt underskattad. Del I. Expert Rev Clin Obstet Gynecol 2007; 2: 453-464.
    externa resurser

    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)

  9. Baxi LV, Pearlstone MM: Subchorioniska hematom och närvaron av autoantikroppar. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1423-1424.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  10. Gleicher N: varför mycket av patofysiologin för preeklampsi / eklampsi måste vara ’autoimmun’ i naturen. Är J Obstet Gynecol 2007; 196: 5.31–5.37.
    External Resources

    • Pubmed/Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • ISI Web of Science

  11. Gleicher N: Graft-versus-host disease and immunological rejection: implications for diagnosis and treatments of pregnancy complications. Expert Rev Obstet Gynecol 2008;3:37–49.
    External Resources

    • Crossref (DOI)

  12. Gleicher N, Elkayam U: Peripartum cardiomyopathy, an autoimmune manifestation of allograft rejection? Autoimmun Rev 2009;8:384–387.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  13. Feng G, Chan T, Trä KJ, Bushella: donator reaktiva regulatoy T-celler. Curr Opin Organtransplantation 2009; 14: 432-438.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • ISI Web of Science

  14. Hansen ja: Maternal-fetal skillnad i HLA klass II alloantigener och graviditetsinducerad förbättring av reumatoid artrit. N Engl J Med 1993; 329: 466-471.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  15. karp HJ, Toder V, Mashiach S: immunterapi av vanligt abort. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 281-284.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • Cambridge Scientific Abstracts (Csa)
    • ISI Web of Science

  16. Ober C, Steck T, van der Ven K, Billstrand C, Messer L, Kwak J, Beaman K, öl a: MHC klass II-klasskompatibilitet hos aborterade foster och spädbarn av par med återkommande spontan abort. J Reprod Immunol 1993; 25: 195-207.
  17. Takakuwa K, Higashino M, Ueda H, Yamada K, Asano K, Yasuda M, Ishii S, Kazama Y, Tanaka K: Betydande kompatibilitet finns inte vid HLA-DQB genlokus hos par med oförklarliga återkommande aborter. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 12-16.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • Cambridge Scientific Abstracts (Csa)
    • ISI Web of Science

  18. Takakuwa K, Honda K, Yokoo T, Hatava i, Tamura M, Tanaka K: molekylärgenetiska studier om kompatibiliteten hos HLA klass II-alleler hos patienter med oförklarligt återkommande missfall i japansk befolkning. Clin Immunol 2006; 118: 101-107.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  19. Gleicher N, el-Roeiy A: det reproduktiva autoimmuna felsyndromet. Am J Obstet Gynecol 1988; 159: 223-227.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

  20. Geva E, Amit A, Lerner-Geva L, Lessing JB: Autoimmunitet och reproduktion. Fertil Steril1997; 67: 599-611.
    externa resurser

    • Pubmed / Medline (NLM)
    • Crossref (DOI)
    • Chemical Abstracts Service (CAS)
    • ISI Web of Science

författare kontakter

Norbert Gleicher

Centrum för mänsklig reproduktion

21 East 69th Street

New York, NY 10021 (USA)

Tel. +1 212 994 4400, E-post [email protected]

artikel-och Publikationsdetaljer

Förhandsgranskning på första sidan

 sammanfattning av fallrapport

mottagen: 26 December 2010
accepterad: 09 mars 2011
publicerad online: 04 maj 2011
utgåva Utgivningsdatum: juni 2011

antal utskriftssidor: 6
antal siffror: 1
antal tabeller: 3

ISSN: 1018-8665 (Tryck)
eissn: 1421-9832 (Online)

för ytterligare information: https://www.karger.com/DRM

upphovsrätt / läkemedelsdosering / ansvarsfriskrivning

upphovsrätt: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något informationslagrings-och hämtningssystem, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarna och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.