Dermatose gestationnelle Peu après l’Implantation Associée à la Compatibilité HLA de classe II des Parents et à l’Activation Immunitaire maternelle: Rapport préliminaire d’une Série de Cas Prospectifs

Résumé

Contexte: La grossesse représente une semi-allogreffe, soumise à des réponses immunitaires similaires à celles des greffes d’organes allogéniques. La tolérance à la grossesse apparaît mieux avec une hétérogénéité HLA maximale de classe II entre la mère et le père, tandis que les compatibilités sont associées à une perte de grossesse accrue et à une auto-immunité maternelle. Les anomalies de tolérance impliquent souvent des réactions cutanées. Des anomalies de tolérance de la greffe fœtale peuvent faire de même. Objectif : Définir les caractéristiques d’une dermatose nouvellement décrite en très début de grossesse. Méthodes: Série de cas prospective de 7 couples / 12 épisodes cliniques. Résultats: La dermatose a été observée chez 7 femmes sur 285 ayant subi une fécondation in vitro (FIV; 2,5%; IC à 95% 0.66-4,26%) et dans 12 des 277 cycles totaux de FIV atteignant le transfert d’embryons (4,3%; IC à 95% 1,93–6,73%). Avant la FIV, toutes les femmes ont signalé des allergies auto-immunes cliniquement significatives. Tous les couples sauf 1 ont démontré la compatibilité HLA de classe II. Deux des 4 grossesses ont fait une fausse couche. Toutes les éruptions cutanées ont éclaté dans les jours suivant l’implantation de l’embryon. Conclusions: L ‘ »éruption d’implantation » rapportée ici est rare mais pas rare. Elle peut être la conséquence de réponses immunitaires maternelles anormales à l’implantation d’embryons chez des femmes ayant une activation immunitaire antérieure, associées à une compatibilité HLA de classe II entre les parents. D’autres études prospectives sont nécessaires pour mieux définir cette condition.

©2011 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Les dermatoses de grossesse sont des affections cutanées limitées à la période gestationnelle. Une seule dermatose, le prurigo de grossesse, est exclusivement limitée au premier trimestre de la grossesse, et aucune dermatose n’a jamais été décrite comme étant limitée à la période post-implantatoire immédiate (tableau 1).

Tableau 1

Dermatoses de la grossesse

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Nous décrivons ici une telle dermatose, précédemment observée depuis plus de 15 ans incidemment en de rares occasions par l’un des auteurs (N.G.), mais jamais étudiée de manière systématique. La découverte accidentelle postfactum qu’une patiente affectée et son mari partageaient des antigènes HLA de classe II à un degré significatif (testés ailleurs avant la présentation à notre centre) a conduit à l’accumulation potentielle de cas ici signalée sur 22 mois entre octobre 2008 et juillet 2010.

Cette expérience permet une analyse préliminaire des caractéristiques des patientes et des réponses au traitement, et permet des inférences limitées sur la physiopathologie de cette dermatose de la grossesse non déclarée auparavant.

Méthodes

Prévalence d’observation

Les 7 patientes présentées ici représentent 2,5% (IC à 95% 0,66–4,26%) des 285 femmes venues pour une fécondation in vitro (FIV) à notre centre entre octobre 2008 et juillet 2010. Au total, ils ont connu 12 épisodes d’éruption cutanée au cours de 14 cycles de FIV (85.7%), dont 12 ont été observés dans notre centre au cours de 277 cycles atteignant le transfert d’embryons (4,3%; IC à 95% 1,93–6,73%) et 2 se sont produits au cours de cycles de FIV précédents ailleurs.

Ce rapport décrit une éruption cutanée absolument uniforme chez tous les patients rapportés, observée chez des patients infertiles subissant une FIV quelques jours après le transfert d’embryon, et une implantation présumée ou documentée. À de rares occasions, de façon anecdotique, l’un des auteurs (N.G.) observe ces éruptions depuis environ 15 ans et les trouve sensibles à la corticothérapie. Une enquête formelle n’a cependant jamais été menée. Bien que rares, ces éruptions étaient suffisamment fréquentes pour que le personnel du centre donne l’acronyme « éruption d’implantation ». Parce qu’apparaissant souvent peu de temps avant un test de grossesse positif après une FIV, l’apparition de l’éruption cutanée a été considérée par le personnel comme un signe positif pour prédire la grossesse.

Dans cette série, une première éruption cutanée a été observée en octobre 2008 chez une femme qui, post factum, nous a informés qu’elle et son mari avaient déjà été informés dans un autre centre de fertilité qu’ils partageaient des antigènes HLA de classe II. L’examen des dossiers a révélé qu’ils partageaient en effet 2 antigènes de classe II (tableau 3, patient 3). Cette observation a conduit à l’accumulation prospective de cette série de cas d' »éruptions d’implantation » au cours des 22 mois suivants.

Description de l’éruption cutanée

Les éruptions cutanées ont été autodéclarées par les patients et photographiées par les patients ou le personnel médical. Il est donc possible, et même probable, qu’au moins certains cas plus légers ne soient pas signalés et, par conséquent, non reconnus. Les éruptions cutanées étaient uniformément rougeâtres et papuleuses non prurigineuses, avec un petit aspect vésiculaire, n’impliquant toujours que le cou, le haut du tronc, de l’arrière vers l’avant de la poitrine et, souvent, le haut des bras (fig. 1; des photographies d’éruptions cutanées d’autres patients sont disponibles sur demande auprès des auteurs).

Fig. 1

Éruption cutanée chez les patients 1 et 2. Les éruptions cutanées chez tous les autres patients semblaient identiques, et une documentation photographique des éruptions cutanées chez d’autres patients est disponible auprès des auteurs sur demande. une éruption cutanée sur le dos du patient 1. b Éruption cutanée sur le cou et uniquement la partie inférieure adjacente du visage chez le patient 2.

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Diagnostics différentiels possibles

Cette accumulation de cas prospective souffre d’un certain nombre de faiblesses potentielles: (i) tous les épisodes rapportés n’ont pas été observés et / ou documentés par un médecin, certains ayant été autodéclarés par des patients; (ii) les éruptions cutanées n’ont pas fait l’objet d’examens formels par des dermatologues, bien que 2 des patients aient obtenu des consultations en dermatologie, n’aient reçu aucun diagnostic spécifique et aient seulement été informés que « l’éruption disparaîtrait ».; (iii) les éruptions cutanées n’ont donc pas non plus fait l’objet de biopsies cutanées.

En conséquence, les diagnostics différentiels potentiels doivent être examinés avec soin. Bien que toutes les éruptions cutanées observées étaient non prurigineuses, la possibilité de réactions cutanées iatrogènes / atopiques devait être envisagée. Par conséquent, les examens des dossiers ont mis l’accent sur la question de savoir si le moment du premier événement était lié à l’apparition de traitements avec de nouveaux médicaments. Cependant, aucune association de ce type n’a été notée puisque les changements de médicament les plus proches avaient eu lieu au moins 8 jours avant l’apparition des symptômes.

Étant donné que les éruptions cutanées observées ressemblaient à des caractéristiques de l’acné vulgaire, une attention particulière a été accordée aux débuts de traitement de 2 médicaments de routine dans le protocole de FIV du centre, connus pour être associés à un risque d’acné vulgaire. (i) Les patients présentant une réserve ovarienne diminuée reçoivent une supplémentation en déhydroépiandrostérone (DHEA), mais ce traitement est initié au moins 6 semaines avant le début de tout cycle de FIV, 9 à 10 semaines avant l’apparition des premiers symptômes dermatologiques. Toutes les patientes de cette série de cas ont souffert d’une diminution sévère de la réserve ovarienne et ont donc été complétées par de la DHEA. (ii) Tous les patients du centre reçoivent également 10 mg de prednisone par jour pendant la FIV, en commençant par le début du cycle. Cela signifie qu’au moment où les éruptions cutanées ont été signalées, les patients étaient déjà sous traitement à la prednisone depuis au moins 3 semaines en moyenne. En outre, il convient de noter que l’augmentation de la dose de prednisone a amélioré les symptômes chez tous les patients, tandis que la réduction de la dose de prednisone – chez au moins 1 patient – a en effet aggravé la gravité de l’éruption cutanée. Comme la DHEA, il est donc très peu probable que la prednisone provoque les dermatoses rapportées ici, et aucun autre médicament utilisé dans les protocoles de FIV du centre n’est connu pour être associé à des réactions cutanées.

Typage HLA

Les femmes ainsi diagnostiquées ont été étudiées pour trouver des dénominateurs historiques communs dans les antécédents médicaux, les résultats de laboratoire et les données démographiques. De plus, les deux partenaires ont subi un typage HLA pour la classe I (HLA-A, -B,-C) et la classe II (HLA-DR,-DQ) par PCR et hybridation avec des sondes oligonucléotidiques spécifiques à la séquence effectuées par un laboratoire spécialisé (Quest Diagnostics, Nichols Institute Chantilly, Chantilly, Va., USA).

Commission de révision institutionnelle

Au moment de la consultation initiale, les patients de notre centre signent un consentement éclairé universel, qui permet d’extraire des données de leur dossier médical à des fins de recherche tant que la confidentialité des données est maintenue et que l’identité des patients reste protégée. De plus, les deux partenaires ont signé un consentement « expérimental » spécifique pour le typage HLA. Ces tests sanguins étaient offerts gratuitement.

Résultats

Caractéristiques du patient

Le tableau 2 résume les 7 couples. L’âge moyen au moment de la présentation à notre centre était de 39 ans (entre 30 et 44 ans), et pratiquement toutes les ethnies /races étaient représentées parmi les patients atteints (voir note de bas de page du tableau 2). Quatre femmes sur 7 ont démontré des preuves d’auto-immunité en laboratoire. Deux des 3 patients sans preuves de laboratoire claires présentaient des niveaux élevés d’hormones stimulant la thyroïde normaux, et le troisième était 1 patient sur 3 souffrant d’allergies importantes.

Tableau 2

Résumé du patient

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Réponse aux corticostéroïdes oraux

L’éruption cutanée chez les 7 patients s’est améliorée avec l’augmentation de la dose de prednisone et, en effet, chez 1 patient, sa gravité a augmenté après une diminution de la prednisone.

Récidive avec Répétition de la grossesse

Trois patientes ont eu plus de 1 cycle de FIV. Chez 2 de ces patients, l’éruption s’est reproduite dans tous les cycles à des moments similaires. La troisième patiente n’a signalé une éruption cutanée que dans son troisième cycle de FIV.

Moment de l’éruption

Des éruptions cutanées se sont produites entre les jours 5 et 12 après le transfert d’embryon, reflétant approximativement les jours 3 à 10 après l’implantation présumée.

Grossesses

Aucune de nos patientes n’a connu de grossesse chimique. Seulement 4 cycles de FIV sur 14 ont conduit à une grossesse clinique (28,6%), un résultat décevant compte tenu de l’impression anecdotique précédemment notée que l ‘ »éruption d’implantation » suggérait des chances de grossesse élevées. Considérant que toutes les femmes sauf 1 étaient âgées de 38 ans ou plus, toutes présentaient des taux d’hormones folliculo-stimulantes supérieurs à 10,0 mUI / ml (jusqu’à 37,2 mUI / ml) et des taux d’hormones antimüllériennes entre indétectables (< 0,1 ng / ml) et 0,4 ng / ml; ce taux de grossesse par FIV est cependant tout à fait respectable.

Plus décevant, seulement 2 grossesses sont déjà accouchées ou à un stade avancé de la grossesse au moment du présent rapport, pour un taux de natalité vivant probable de seulement 14,3%. Une grossesse gémellaire a été perdue pour des raisons iatrogènes après une amniocentèse, et une quatrième grossesse a été perdue par avortement spontané précoce.

Typage HLA

Le tableau 3 résume le typage HLA de classe II dans tous les couples. Comme on peut le voir, tous les couples sauf 1 ont démontré un chevauchement significatif des loci de classe II, une découverte statistiquement hautement improbable. Cependant, il convient de souligner que cette étude ne propose pas de groupe témoin parmi les patients de FIV qui n’ont pas développé d' »éruption d’implantation ».

Tableau 3

Typage HLA de classe II des couples

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Discussion

La dermatose décrite ici est rare mais non rare, avec une prévalence approximative chez les patients infertiles subissant une FIV de 2,5% (IC à 95% de 0,66 à 4,26%) et une incidence de 4,3% dans les cycles de FIV atteignant le transfert d’embryons (IC à 95% de 1,93 à 6,73%). Elle se caractérise par un début précoce, 5 à 12 jours après le transfert d’embryon (3 à 10 jours après l’implantation), et suit un schéma standard et uniforme de zones très sélectives d’éruption cutanée sur le cou, le haut du tronc et les bras (fig. 1).

La nature exacte de cette éruption cutanée ne peut finalement être déterminée que par biopsie cutanée. Par conséquent, une détermination finale de la physiopathologie de cette dermatose attend d’autres investigations futures. Compte tenu des améliorations relativement rapides de la présentation clinique avec l’augmentation des doses de prednisone, nous avons estimé que dans les cas signalés, une biopsie cutanée n’aurait pas été appropriée sur le plan éthique sans l’approbation préalable du Conseil d’examen institutionnel et le consentement approprié de l’étude. La valeur des biopsies cutanées dans l’évaluation de l’échec de la tolérance après une greffe de tissu est en fait assez limitée.

De plus, comme indiqué précédemment, les diagnostics différentiels dans cette série de cas sont limités. Une réaction allergique / atopique semble peu probable puisque l’éruption était non prurigineuse et ne semble pas associée à l’introduction thérapeutique de nouveaux médicaments. Il semble également peu probable que l’acné vulgaire survienne soudainement dans un court laps de temps après le transfert et l’implantation d’embryons, sans rapport avec la supplémentation en DHEA ou l’administration de prednisone. Cette dernière conclusion est également corroborée par les améliorations cliniques rapides de l’éruption chez tous les patients rapportés après une augmentation des doses de prednisone. L’acné vulgaire n’est bien sûr pas connue pour réagir aux corticostéroïdes.

Le patient 1 a suggéré que l’apparition de l’éruption cutanée pourrait être étroitement associée à un évasement d’anomalies de laboratoire auto-immunes. Comme seuls les anticorps antiphospholipides ont été surveillés chez les patients rapportés, l’absence d’anticorps antiphospholipides n’indique pas nécessairement que l’auto-immunité n’a pas éclaté chez les 2 autres patients. En effet, une perte de grossesse spontanée chez la patiente 2 et une grossesse gémellaire menacée chez la patiente 3, caractérisée par des saignements vaginaux et un hématome sous-chorionique, pourraient également pointer vers une activation auto-immune. Les saignements subchorioniques et le risque de perte spontanée de grossesse ont été associés à l’auto-immunité.

L’histocompatibilité parentale de classe II, la caractéristique clinique la plus remarquable des patients rapportés, est en effet assez typiquement caractérisée par une auto-immunité. L’auto-immunité maternelle est associée pendant la grossesse à 2 périodes de poussées typiques: une première en début de grossesse, associée à un risque accru de fausse couche, et une seconde période péri- et post-partum, lorsque les maladies auto-immunes ont tendance à s’exacerber. Les deux représentent des périodes où le système immunitaire maternel est exposé à des volumes sans précédent d’antigènes HLA paternels, avec implantation en début de grossesse, et le trafic cellulaire fœto-maternel maximal à terme et à l’accouchement.

L’unité foetale-placentaire représente immunologiquement une semi-allogreffe, en grossesse normale immunologiquement tolérée par le système immunitaire maternel, mais pas toujours au même degré. Par exemple, le succès de la tolérance dépend des compatibilités HLA. Une tolérance inadéquate fera d’abord surface cliniquement avec l’implantation lorsque, à l’exception d’une exposition préalable au sperme, le système immunitaire maternel sera confronté pour la première fois à une exposition significative aux antigènes HLA paternels. L’expérience de transplantation d’organes allogéniques démontre que les réponses auto-immunes et les réactions cutanées sont des manifestations fréquentes de tolérance anormale.

Dans la transplantation de tissus, de telles réponses immunitaires sont souvent la conséquence d’une maladie aiguë ou chronique du greffon contre l’hôte. Ils nécessitent des cellules donneuses immunocompétentes, que les embryons implantés ne possèdent bien sûr pas encore. Toute réponse immunitaire si peu de temps après l’implantation doit donc représenter une réponse anti-HLA de l’hôte receveur (c’est-à-dire du système immunitaire de la mère) contre les antigènes HLA paternels.

Nelson et coll. démontré en association avec la polyarthrite rhumatoïde que le système immunitaire maternel réagira différemment, en fonction des compatibilités HLA, la progéniture représentant l’HLA paternelle. Des correspondances étroites entre HLA de classe II maternelle et paternelle ont favorisé des poussées auto-immunes pendant la grossesse, caractérisées par des exacerbations de la polyarthrite rhumatoïde. En revanche, les dissemblances dans HLA favorisaient la réduction des activités de la maladie pendant la grossesse.

De même, l’hyporéactivité à l’HLA paternelle a été suggérée pour augmenter le risque de fausse couche, et l’auto-immunité en début de grossesse a, bien sûr, été historiquement étroitement associée à un risque accru de fausse couche. En combinaison, ces observations suggèrent que l’induction d’une tolérance normale réussira si les loci HLA de classe II paternelle et maternelle varient suffisamment, tandis que des correspondances étroites semblent associées à une activation auto-immune du système immunitaire maternel, comme observé à l’origine avec la polyarthrite rhumatoïde.

Tous les couples présentés mais 1 ont démontré une compatibilité HLA excessive de classe II, ce qui suggère que ces femmes peuvent être hyporéesponsables immunologiquement de leurs partenaires et, par conséquent, peuvent induire une auto-immunité dans le cadre d’une tolérance inadéquate à l’allogreffe maternelle envers l’unité foetale-placentaire.

Les femmes qui développent la dermatose de conception très précoce décrite ici peuvent donc également être considérées à risque de perte spontanée de grossesse. Ober et coll. étayez une telle conclusion en suggérant que les fœtus compatibles HLA-DQA1 peuvent être avortés très tôt dans la grossesse. Takakuwa et coll., qui étaient initialement sceptiques, a conclu plus récemment que la compatibilité des antigènes de classe II HLA entre mari et femme pouvait être impliquée dans la genèse de la perte de grossesse récurrente inexpliquée.

L’apparition précoce de symptômes dermatologiques attirera l’attention chez les femmes infertiles sous surveillance étroite, mais peut facilement être oubliée chez les femmes qui conçoivent spontanément et, au tout début de la grossesse, ignorent souvent encore la conception. Le fait que nos cas se soient produits chez des femmes infertiles peut donc représenter un biais de sélection. Il reste à déterminer si la prévalence accrue connue de l’auto-immunité chez les femmes infertiles est responsable du regroupement des cas observés ici.

En résumé, cette série de cas représente probablement une dermatose non déclarée de grossesse très précoce. En principe, il semble associé à une implantation, avant le premier test de grossesse positif, chez des femmes présentant une activation significative du système (auto) immunitaire et, probablement, une compatibilité HLA de classe II entre les parents.

La présentation clinique et la bonne réponse thérapeutique à la corticothérapie suggèrent que cette dermatose peut être la conséquence d’une induction anormale et / ou inadéquate de la tolérance foetale-placentaire par le système immunitaire maternel. L’éruption cutanée qui en résulte peut donc, comme les éruptions cutanées observées en association avec une maladie du greffon contre l’hôte et un rejet de greffe d’organe allogénique, représenter une réponse du système immunitaire maternel aux antigènes HLA paternels. Ainsi, l’apparition de cette dermatose peut également indiquer un risque accru de fausse couche précoce.

Nos données sont de nature préliminaire et uniquement observationnelles. Pour confirmer les résultats rapportés d’une nouvelle dermatose de grossesse très précoce et sa physiopathologie proposée, d’autres cas doivent être accumulés de manière prospective, démontrant une association avec des chevauchements de classe II HLA entre la mère et le père ainsi que l’auto-immunité maternelle. Plus important encore, cependant, des biopsies cutanées devront être effectuées pour démontrer des similitudes avec les lésions cutanées rapportées dans la maladie allogénique du greffon contre l’hôte et le rejet du greffon.

Déclaration de divulgation

Les deux auteurs sont co-inventeurs et propriétaires d’un certain nombre de demandes de brevet attribuées et en instance, y compris des revendications d’effets bénéfiques sur la fonction ovarienne et les taux de fausses couches résultant d’une supplémentation en DHEA administrée à des femmes dont la réserve ovarienne est diminuée. N.G. est propriétaire du centre de fertilité où les cas signalés ici ont reçu des traitements. Les deux chercheurs ont reçu des honoraires de conférenciers, des subventions de recherche et des remboursements de frais de voyage de diverses sociétés pharmaceutiques. Cependant, aucune de ces sociétés ne se rapporte ou n’a été associée de quelque manière que ce soit aux données déclarées.

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Contacts de l’auteur

Norbert Gleicher

Centre pour la reproduction humaine

21 East 69th Street

New York, NY 10021 (États-Unis)

Tél. +1 212 994 4400 , E-mail ngleicher @thechr.com

Détails de l’article / Publication

Aperçu de la première page

 Résumé du rapport de cas

Reçu: 26 décembre 2010
Accepté: 09 mars 2011
Publié en ligne : 04 mai 2011
Date de sortie: Juin 2011

Nombre de Pages imprimées : 6
Nombre de Figures : 1
Nombre de Tableaux : 3

ISSN : 1018-8665 (Imprimé)
eISSN: 1421-9832 (En ligne)

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